Почему макролиды безопасны для клеток человека егэ
Перейти к содержимому

Почему макролиды безопасны для клеток человека егэ

  • автор:

Почему макролиды безопасны для клеток человека егэ

КРАХ АНТИБИОТИКА

Антибиотики, ставшие когда – то открытием медицины, бесславно заканчивают свою историю. Их бесконтрольное применение привело к антибиотикорезистентности, проще говоря, к устойчивости бактерий к лекарственным препаратам. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) добавляет пессимизма: практически все существующие патогенные бактерии приобретут устойчивость к антибиотикам уже в ближайшие десятилетия. Чем же тогда будет лечиться человечество?

Достойная альтернатива.

В результате устойчивости к антибиотикам в странах Европейского союза ежегодно умирают около 25 тысяч человек. Предотвратить бедствие могут только новые препараты, способные воздействовать на возбудителей опасных инфекций. В качестве альтернативы ученые предлагают бактериофаги (в переводе с греческого – «пожиратели бактерий») – специфические вирусы, которые способны точечно воздействовать на патогенную бактерию и разрушать ее. Что это за лекарства, есть ли у них противопоказания и побочные действия обо всем по порядку.

Пять причин бессилия.

До 1929 года – когда английский ученый Александр Флеминг выделил антибиотик пенициллин – практически в 90% случаев пневмония заканчивалась летальным исходом. Новое лекарство позволило практически полностью одержать победу над тяжелым заболеванием. И врачи были уверены, что антибиотики навсегда избавят мир от опасных инфекций. Однако в настоящее время сил у антибиотиков поубавилось: 25% штаммов возбудителей пневмонии устойчивы к пенициллину, 480 штаммов, вызывающих сепсис (заражение крови), устойчивы более чем к шести антибактериальным препаратам (некоторые штаммы – к 20). Резистентность синегнойной палочки (может вызвать послеоперационные инфекции глаз, приводящие к слепоте, заболевания центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, пневмонию) составляет 33%.

Почему же антибактериальные препараты, которые спасали людей столько лет, в настоящее время оказываются бездейственными?

  • Основная причина – высокая популярность и доступность лекарств в свободной продаже. Антибиотик найдется в каждой домашней аптечке и чаще всего он попадает туда без рецепта врача. А ведь у каждого препарата свое определенное воздействие на организм: антибактериальное, противогрибковое, противовирусное и противоопухолевое. Антибиотики обладают избирательным действием на те или иные виды микробов и точно знают свой «путь назначения». Они проходят по кровотоку, собираются в области среднего уха и эффективно справляются с отитами, другие проникают в костную ткань и борются с остеомиелитом. Понятно, что при таком точном воздействии ошибка в выборе лекарства не проходит бесследно. Болезнетворные микроорганизмы вырабатывают штаммы, и антибиотик становится неэффективен.
  • Другая причина – активное применение антибиотиков в сельском хозяйстве и химической промышленности. Животных и птиц теперь выращивают в промышленных условиях, а для профилактики различных заболеваний их пичкают специальными антибиотиками. Такие мощные синтетические антибиотики входят в состав некоторых средств гигиены. Регулярно попадая в небольших количествах в наш организм, те и другие «прививают» болезнетворные бактерии к лечебным препаратам.
  • Третья причина – побочные действия антибиотиков: снижают иммунитет, подавляют микрофлору кишечника, вызывают дисбактериоз и гиповитаминоз. Не правильный прием нарушает работу почек, ослабляет слух, ухудшает кроветворение и приводит к анемии.
  • Четверная причина – отсутствие на рынке эффективных фармацевтических препаратов. Дело в том, что разработка новых антибиотиков – чрезвычайно трудоемкое и дорогостоящее мероприятие. На создание одного средства требуется не менее десяти лет и не менее 1,5 миллиардов долларов.
  • И наконец, пятая причина – сложность проведения лабораторной диагностики бактерий на чувствительность к антибиотикам.

Наш опыт.

В настоящее время медики пришли к выводу – в связи с высокой устойчивостью бактерий к антибиотикам необходимо сокращать количество необоснованных назначений данных препаратов и обратить внимание на альтернативные методы лечения. В частности, на препараты – бактериофаги.

В медицине бактериофаги стали использовать гораздо раньше, чем антибиотики. Русский ученый Николай Гамалея еще в 1898 году завершил исследование и успешно применил их для лечения различных инфекций и заживления ран. Нов сороковых годах прошлого века мировая медицина признала антибиотики лучшим средством от инфекционных заболеваний и отказалась от применения бактериофагов в качестве лечебных препаратов. Исследования в этой области продолжались только в СССР. И сегодня Россия, пожалуй, единственная страна, где фармацевтические производства выпускают бактериофаги с учетом контроля качества и эффективности препаратов.

Портрет с натуры.

Так что же собой представляют бактериофаги и как они борются с болезнетворными бактериями? Эти микроскопические представители семьи вирусов размером 0,1-0,2 миллимикрона встречаются в воде, земле, на плодах, ягодах и даже на коже человека. При большом увеличении внешне они напоминают космический корабль, готовый к запуску. Распознав бактерию по специфическому белку, фаг прикрепляется своим отростком к бактериальной клетке. Затем, словно из шприца, «впрыскивает» внутрь свой генетический материал, и в клетке бактерии начинают синтезироваться специфические белки бактериофага. Новые копии вирусов собираются внутри клетки и в скором времени при помощи специальных ферментов разрывают мембрану и выходят наружу. Как правило, клетка умирает, а тысячи новых фагов устремляются на поиски новых жертв – бактерий. Буквально в течение получаса высвобождается до двухсот новых фагов, готовых защитить наш организм от болезнетворных микроорганизмов.

«Бактериофаги можно сравнить со снайперами: они обладают строгой специфичностью, направленностью, и, в отличие от антибиотиков, не подавляют нормальную микрофлору, иммунную защиту и не способствуют аллергизации. Кроме того, они безопасны и нетоксичны» говорит Ольга Дарбеева, главный эксперт управления экспертизы противобактериальных препаратов ЦЭКМИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России.

Выбор – за доктором.

Лекарственные формы бактериофагов могут быть разными – инъекции, таблетки, аэрозоли, ректальные свечи. Выбор зависит от заболевания.

К примеру, при хронических воспалительных заболеваниях, а также при фурункулах, карбункулах, пиодермите делают инъекции, при цистите бактериофаг вводят в мочевой пузырь через катетер, гнойные раны лечат орошением и примочками жидким фагом. В некоторых случаях врачи сочетают препараты. Так, чтобы справиться с дисбактериозом, назначают таблетки (за час до еды) и клизмы с раствором бактериофага. Лечение инфекции проводится обычно тремя курсами по 7-20 дней с интервалом между ними в три дня.

Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Синопальников Александр Игоревич, Андреева Ирина Вениаминовна, Стецюк Ольга Ульяновна

Макролидные антибиотики являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов и хорошо переносятся пациентами. При применении макролидов не отмечено случаев гематои нефротоксичности, развития хондрои артропатий, токсического влияния на центральную нервную систему, фотосенсибилизацию, а ряд нежелательных лекарственных реакций , свойственных другим классам антимикробных препаратов, в частности анафилактические реакции, тяжелые токсико-аллергические синдромы и антибиотик-ассоциированная диарея, встречаются крайне редко. Нежелательные лекарственные реакции макролидов, описанные в настоящем обзоре, в подавляющем большинстве случаев представляют собой изменения функции различных органов и систем, являются обратимыми и купируются после завершения лечения макролидами. Благоприятный профиль безопасности позволяет назначать ма-кролиды для терапии различных инфекций у амбулаторных и стационарных пациентов, включая детей, беременных, пациентов пожилого возраста и лиц с сопутствующей патологией.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Синопальников Александр Игоревич, Андреева Ирина Вениаминовна, Стецюк Ольга Ульяновна

Безопасность и переносимость антибиотиков в амбулаторной практике
Макролиды: современная позиция в пульмонологической практике
Мифы и факты о безопасности антибактериальных препаратов
Актуальные аспекты применения макролидов при беременности и лактации
Кардиотоксичность макролидных антибиотиков
i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE SAFETY OF MACROLIDE ANTIBIOTICS: CRITICAL ANALYSIS

Macrolide antibiotics are a safest group of antimicrobial drugs well tolerated by the patients. They have no hemato-, nephro-or cerebrotoxic action, do not cause chondroor arthropathies, nor do they affect the photosensitizing system. Also, they are free of many negative effects characteristic of other groups of antibiotics, such as anaphylactic reactions, severe toxicoallergic syndromes, and diarrhea. Most adverse effects of macrolides described in this review are functional disorders of various organs and systems, they are reversible and disappear after the termination of therapy. The beneficial safety profile of macrolides allows prescribing them for the treatment of various infections in inpatients and outpatients including children, pregnant women, elderly persons, and those suffering concomitant diseases.

Текст научной работы на тему «Безопасность макролидных антибиотиков: критический анализ»

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 615.33.036.8

БЕЗОПАСНОСТЬ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ: КРИТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

А. И. Синопальников1, И. В. Андреева2, О. У. Стецюк2

1 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва;2НИИ антимикробной терапии ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ

Макролидные антибиотики являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов и хорошо переносятся пациентами. При применении макролидов не отмечено случаев гемато- и нефротоксичности, развития хондро- и артропатий, токсического влияния на центральную нервную систему, фотосенсибилизацию, а ряд нежелательных лекарственных реакций, свойственных другим классам антимикробных препаратов, в частности анафилактические реакции, тяжелые токсико-аллергические синдромы и антибиотик-ассоциированная диарея, встречаются крайне редко. Нежелательные лекарственные реакции макролидов, описанные в настоящем обзоре, в подавляющем большинстве случаев представляют собой изменения функции различных органов и систем, являются обратимыми и купируются после завершения лечения макролидами. Благоприятный профиль безопасности позволяет назначать макролиды для терапии различных инфекций у амбулаторных и стационарных пациентов, включая детей, беременных, пациентов пожилого возраста и лиц с сопутствующей патологией.

Кл ючевые слова: макролидные антибиотики, нежелательные лекарственные реакции, переносимость.

THE SAFETY OF MACROLIDE ANTIBIOTICS: CRITICAL ANALYSIS A. I. Sinopal’nikov, I. V. Andreeva, O. U. Stetsuyk

Russian Medical Academy of Postgraduate Education; Research Institute of Antimicrobial Therapy, Smolensk State Medical Academy

Macrolide antibiotics are a safest group of antimicrobial drugs well tolerated by the patients. They have no hemato-, nephro-or cerebrotoxic action, do not cause chondro- or arthropathies, nor do they affect the photosensitizing system. Also, they are free of many negative effects characteristic of other groups of antibiotics, such as anaphylactic reactions, severe toxico-allergic syndromes, and diarrhea. Most adverse effects of macrolides described in this review are functional disorders of various organs and systems, they are reversible and disappear after the termination of therapy. The beneficial safety profile of macrolides allows prescribing them for the treatment of various infections in inpatients and outpatients including children, pregnant women, elderly persons, and those suffering concomitant diseases.

Key words: macrolide antibiotics, adverse reactions, tolerability

Макролидные антибиотики уже более 50 лет широко используются в клинической практике. Первый представитель этого класса — эритромицин был открыт еще в 1952 г., но и сегодня макролиды не утрачивают своего значения в терапии инфекционных заболеваний. Это обусловлено, с одной стороны, сохраняющейся высокой эффективностью макролидов при лечении распространенных внебольничных бактериальных инфекций. С другой стороны, макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов (АМП), имеющихся в распоряжении врачей, и это подтверждено как многочисленными клиническими исследованиями, так и многолетним опытом использования этой группы АМП в клинической практике [1].

Классификация макролидов и особенности отдельных групп

По химической структуре макролиды подразделяют на 14-, 15- и 16-членные, по способу получения — на природные и полусинтетические (табл. 1). Знание классификации макролидов важно не только для специалистов в области антимикробной терапии, но и для практических врачей, поскольку ряд важных с точки зрения безопасности характеристик макролидов, таких например, как параметры фармакокинетики, потенциальные лекарственные взаимодействия, риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в определенной мере обусловлен химическим строением молекулы. Так, например, 14-членные макролиды (особенно эритромицин) оказывают стимулирующее действие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что может приводить к диспепсическим расстройствам, у 15- и 16-членных препаратов этот эффект выражен в значительно меньшей степени.

НЛР, возникающие при применении макролидов, в подавляющем большинстве случаев представляют собой функциональные изменения со стороны различных органов и систем на фоне лечения, которые являются обратимыми и купируются после завершения лечения макролидами (табл. 2) [2].

Необратимые анатомо-функциональные изменения, т. е. проявления истинной токсичности, на фоне использования макролидов являются крайне редкими [2].

Следует отметить значительные различия как по частоте, так и по структуре НЛР, возникающих при применении различных макролидов: частота НЛР варьирует от 2 до 17% в зависимости от используемого препарата и обычно находится в прямой зависимости от дозы макролида [2].

Результаты исследований свидетельствуют о том, что макролиды являются наименее анафилактогенной группой антибиотиков [3, 4]. Следует отметить, что аллергические реакции при применении макролидов отмечаются очень редко [5]. Так, по данным крупномасштабного исследования, в котором приняли участие 1893 пациента, частота аллергических реакций при лечении АМП была максимальной при применении пенициллина (15,6%) и сульфаниламидов (7,3%) [6]. Эритромицин, кларитро-мицин, азитромицин вызывали аллергические реакции у 2, 0,3% и 0,1% пациентов соответственно. Обычно аллергические реакции на макролиды проявляются в виде крапивницы и макулопапулезных экзантем [5]. Описаны единичные случаи развития анафилаксии при применении эритромицина [7]. Данные о перекрестной аллергии сразу к нескольким макролидам отсутствуют.

Таблица 1. Классификация макролидов

По способу получения По химической структуре

14-членные 15-членные 16-членные

Природные Эритромицин — Спирамицин

Полусинтети- Кларитроми- Азитроми- Мидеками-

ческие цин цин цина ацетат

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны ЖКТ (боль в животе, тошнота, рвота и/или диарея) — наиболее частые побочные эффекты, возникающие на фоне применения макролидов [1]. Диспепсические расстройства при использовании макролидов связаны со стимуляцией перистальтики кишечника из-за активации мотилиновых рецепторов, которая возникает у значительного числа пациентов при применении эритромицина [8]. «Новые» макролиды, такие как азитромицин и кларитро-мицин, характеризуются существенно лучшей переносимостью, что связано с менее выраженным прокине-тическим эффектом [9, 10].

Недавно проведенные исследования азитромицина у пациентов с внебольничной пневмонией продемонстрировали, что наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея и боль/дискомфорт в животе [11—13]. На фоне применения кларитромицина у пациентов с внебольничной пневмонией со стороны ЖКТ чаще всего отмечались рвота, боль в животе, диарея и нарушение вкуса [14—17]. В целом нарушения со стороны ЖКТ являются основными НЛР при применении азитромици-на и кларитромицина, но отмечаются гораздо реже, чем при лечении эритромицином [18—20].

Таким образом, диарея является весьма частой жалобой при терапии макролидами, однако она, как правило, не представляет опасности для пациента. Случаи возникновения истинной антибиотик-ассоциированной диареи (Clostridium d/ficile-ассоциированный колит), которая является серьезным осложнением антибактериальной терапии, описаны при применении большинства АБП, однако установлено, что наиболее часто это состояние возникает при применении ингибиторзащищенных аминопенициллинов, цефалоспоринов, линкозамидов и фторхинолонов [21]. Макролиды же столь серьезные НЛР вызывают значительно реже.

Системное назначение эритромицина детям раннего возраста может приводить к развитию специфической для данного макролида НЛР — пилоростеноза новорожденных [22—24]. Наибольший риск развития пилоростеноза отмечается при применении эритромицина в первые 2 нед жизни у доношенных или практически доношенных новорожденных и при длительности курса более 14 дней [24]. В литературе имеется единственное сообщение о развитии пилоростеноза, потребовавшего хирургического вмешательства у двух недоношенных детей в возрасте 7 нед из тройни, которые получали азитромицин в течение 5 дней по поводу инфекции, вызванной Bordetella pertussis [25]. По данным исследования, посвященного оценке эффективности применения азитромицина в качестве препарата для постэкспозиционной химиопрофилактики коклюша, у 58 новорожденных, которым назначали азитро-мицин, не было зарегистрировано ни одного случая развития пилоростеноза [26].

Таблица 2. Основные НЛР и влияние на различные органы и системы, отмечавшиеся при применении макролидов у человека [2, с изм.].

Органы и системы Побочные эффекты

ЖКТ Тошнота, рвота, диарея

Сердечно-сосудистая система Удлинение интервала ОТ

Печень Холестатический гепатит

Орган слуха Транзиторная потеря слуха

Центральная нервная система Нервно-психические расстройства

Одним из наиболее серьезных проявлений карди-отоксичности лекарственных средств (ЛС) является удлинение интервала QT и развитие аритмий, (например пируэтной желудочковой тахикардии (torsade de pointes). Эти НЛР могут развиваться не только на фоне применения кардиологических препаратов (в частности, некоторых антиаритмических средств и ß-блокаторов), но и при терапии ЛС других групп, в частности антибиотиками [27].

Среди АМП удлинение интервала QT и развитие аритмии чаще других вызывают фторхинолоны, макролиды (эритромицин) и противогрибковые препараты (в частности, флуконазол и вориконазол) [28]. По данным Системы отчетов о нежелательных явлениях (Adverse Event Reporting System — AERS), Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Food and Drug Administration — FDA США за 5-летний период (с января 2004 г. по декабрь 2008 г.) было зарегистрировано 374 случая развития пируэтной желудочковой тахикардии на фоне применения АБП, причем наиболее часто такие случаи регистрировались при использовании левофлоксацина (55), флуконазола (47), моксифлоксацина (37) и вориконазола (17). Следует отметить, что пируэтная желудочковая тахикардия может развиваться на фоне применения самых разных классов АБП, однако наиболее часто удлинение интервала QT возникает при применении фторхинолонов, эритромицина и кларитромицина [29].

За период с 1970 по 1996 г. FDA зарегистрировано 346 случаев сердечных аритмий, связанных с применением эритромицина, из них в 49 случаях возникли угрожающие жизни аритмии (желудочковая тахикардия, пируэтная желудочковая тахикардия, трепетание желудочков) и/или наступил летальный исход [27]. В экспериментах на крысах наиболее выраженный аритмогенный потенциал выявлен у эритромицина и кларитромицина, в меньшей степени — у азитромицина и рокситромицина [30].

В 2010 г. были опубликованы результаты метаана-лиза, в рамках которого проанализировано 48 статей, содержащих данные о кардиотоксичности макролидов (18 клинических исследований и 40 описаний наблюдений) [31]. Из всех случаев возникновения кардиоток-сичности в 25 случаях макролиды применяли в виде монотерапии и в 23 — в комбинации с другими ЛС. На основании проанализированных данных оказалось, что из всех макролидов эритромицин создает наибольший риск удлинения интервала QT и развития пируэтной желудочковой тахикардии (21/48 случаев), затем следуют кларитромицин (12/48) и азитромицин (6/48). Факторами риска развития кардитоксических реакций при применении макролидов были пожилой возраст, высокие дозы, повторное назначение препарата, наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и совмест-

ное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT [31].

Что касается азитромицина, то его применение также потенциально может приводить к удлинению интервала QT и развитию аритмий, однако риск подобных осложнений при терапии азитромицином ниже, чем при применении других макролидов (эритромицина и кларитро-мицина), фторхинолонов и ряда других ЛС.

В проспективном исследовании у 47 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет было изучено влияние азитромицина на удлинение интервала QT [32]. Азитромицин назначали для лечения мигрирующей эритемы в течение 5 дней (общая доза препарата 3 г). Пациенты до развития заболевания были практически здоровы и не получали совместно с азитромицином сопутствующей терапии. У всех участников исследования электрокардиографическое исследование выполняли до лечения и через 7 и 14 дней после начала терапии азитромицином. Всего было проанализирована 141 ЭКГ. По сравнению с исходными данными азитромицин вызывал минимальное удлинение интервала QT — на 6—13 мс через 7—14 дней после начала применения азитромицина (при среднем исходном показателе 406 мс). У некоторых пациентов до лечения отмечалось удлинение интервала QT (превышение верхней границы нормы более 440 мс), которое сохранялось после лечения, однако ни у одного пациента (как с нормальным, так и с удлиненным QT до лечения) не наблюдалось развития аритмии [32].

Таким образом, указанное исследование продемонстрировало, что при использовании стандартного курса азитромицина может незначительно увеличиваться интервал QT без развития клинических последствий. Всего в базе данных Национальной медицинской библиотеки США MEDLINE имеется 6 сообщений о развитии случаев развития аритмии на фоне монотерапии азитромицином [33—37], один случай угрожающей жизни брадиаритмии возник у 9-месячного ребенка после передозировки препарата (ошибочного назначения в суточной дозе 50 мг/кг) [38].

Следует помнить, что почти все случаи удлинения интервала QT, связанные с применением АМП, возникали у пациентов со множественными факторами риска (лекарственные взаимодействия с другими ЛС, удлиняющими интервал QT, женский пол, пожилой возраст, сопутствующие заболевания сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения) [29]. В связи с этим для предотвращения развития кардиоток-сичности у пациентов, имеющих факторы риска, рекомендуется тщательных подход к дозированию макроли-дов, при необходимости — ранняя корректировка дозы препарата, проведение мониторинга ЭКГ (в некоторых случаях даже ежедневно) и избежание совместного назначения макролидов с другими ЛС, удлиняющими интервал QT [31].

Установлено, что кларитромицин и эритромицин обладают способностью потенцировать действие ан-тигипертензивных препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов путем ингибирования изоэнзима CYP3A4 — P-450 [39—40]. В связи с этим весьма актуальна проблема определения степени риска развития артериальной гипотензии или шока с необходимостью дальнейшего стационарного лечения при одновременном назначении блокаторов кальциевых каналов и ма-кролидов.

В ходе популяционного группового перекрестного исследования, проведенного за период с 1 апреля 1994 г. по 31 марта 2009 г., анализировались результаты наблюдения пациентов в возрасте 66 лет и старше, которые получали препараты из группы блокаторов кальциевых

каналов и которым потребовалось лечение клинически значимой артериальной гипотензии или шока в условиях стационара [41]. Для каждого антибиотика из группы макролидов (эритромицина, кларитромицина или ази-тромицина, с указанием длительности терапии) исследователи определяли риск развития артериальной гипо-тензии или шока при совместном применении с блокато-ром кальциевых каналов.

Из 7100 пациентов, госпитализированных вследствие развившейся при приеме блокаторов кальциевых каналов, артериальной гипотензии 176 человек получали также макролиды. У пациентов, принимавших эритромицин, чаще всего наблюдалось развитие артериальной гипотензии (отношение шансов — ОШ 5,8, 95% доверительный интервал — ДИ 2,3—15,0). Несколько реже гипотензия регистрировалась у пациентов, принимавших кларитромицин (ОШ 3,7, 95% ДИ 2,3—6,1). Прием азитромицина, который не обладает способностью ингибировать цитохром Р-450, при совместном назначении с блокатором кальциевых каналов не сопровождался повышенным риском развития артериальной гипотензии (ОШ 1,5, 95% ДИ 0,8—2,8).

Таким образом, у пациентов старшей возрастной группы совместное применение блокаторов кальциевых каналов с эритромицином или кларитромицином может приводить к повышенному риску развития артериальной гипотензии или шока с необходимостью дальнейшего стационарного лечения. В связи с этим, если пациенту, постоянно принимающему блокаторы кальциевых каналов, требуется назначить макролид, предпочтение следует отдать азитромицину [31].

Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так как их гепатотокси-ческий потенциал, проявляющийся преимущественно развитием холестатического гепатита, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Собственная гепатотоксичность, как и для подавляющего большинства ЛС других групп, в той или иной степени свойственна всем макролидам, в связи с чем их применение в высоких дозах и/или длительное использование может быть сопряжено с риском развития нарушений функции печени [42]. В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно разделить на 3 группы [43]:

• сильные ингибиторы CYP3A4 (олеандомицин, эритромицин и кларитромицин);

• препараты с более слабым действием на CYP3A4

(мидекамицин, джозамицин и рокситромицин);

• макролиды, не влияющие на активность CYP3A4

(азитромицин, спирамицин и диритромицин).

Препараты первой группы метаболизируются в печени при участии фермента CYP3A4 с образованием реактивных нитрозоалкановых форм, которые связываются с цитохромом Р-450. Образование комплекса метаболит — активный центр фермента приводит к необратимому угнетению активности цитохрома Р-450. Препараты второй группы образуют комплексы в меньшей степени, а третьей — вообще не образуют комплексы с цитохромом Р-450. Считают, что риск гепатотоксическо-го действия в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и крайне мал для азитромицина, спи-рамицина и диритромицина [42].

Разные эфиры эритромицина обладают различной степенью гепатотоксичности. В наибольшей степени на функцию печени влияет эритромицина этилсукци-нат, затем по степени убывания следуют эстолат ^ сте-арат ^ пропионат [44, 45]. По данным исследований, повышение уровня печеночных ферментов наблюда-

Таблица 3. Курсовые дозы различных макролидов при лечении инфекций дыхательных путей у взрослых

Препарат Разовая доза, мг Суточная доза, мг Курсовая доза,г

Эритромицин 500 2000 14—20

Кларитромицин 500 1000 7—10

Кларитромицин пролонгированного действия 500 500—1000 3,5—10

Азитромицин 500 500 1,5

Джозамицин 500—750 1 500—2250 10,5—15,75

лось у 15% пациентов, получавших эритромицин более 2 нед, гепатит — у 2% [46, 47]. Анализ спонтанных сообщений о НЛР со всего мира по базе данных фармаконадзора ВОЗ показал, что эритромицин наряду с цефтриаксоном и миноциклином входит в число 15 препаратов, наиболее часто ассоциирующихся с гепатотоксическими реакциями у детей и подростков в возрасте до 18 лет [48]. Частота развития лекарственных поражений печени (ЛПП) при применении эритромицина составляет 3,6 случая на 100 тыс. назначений [44, 49]. Прогноз при ЛПП, вызванных эритромицином, в целом благоприятный, летальные случаи наблюдаются крайне редко [50, 51].

Данных о гепатотоксичности кларитромицина меньше, однако опубликованные наблюдения позволяют предположить, что он обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по-видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [52, 53]. В частности, в популяционном исследовании, проведенном в Великобритании, скорректированное отношение шансов развития гепатотоксических реакций при применении кларитромицина даже несколько превышало таковое для эритромицина — 6,1 против 5,3 [54]. При проведении расчета частоты развития гепатотоксических реакций при применении клари-тромицина этот показатель составил 3,8 на 100 тыс. назначений (для эритромицина — 3,6 на 100 тыс.) [44]. В литературе описаны единичные случаи фуль-минантной печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом [52, 53, 55, 56], а также летальный исход вследствие прогрессирующего холестатическо-го поражения печени у 59-летней больной сахарным диабетом с хронической почечной недостаточностью, получившей короткий курс лечения кларитромицином (1 г в сутки в течение 3 дней) [57]. Поскольку клари-тромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может повышаться в значительной степени на фоне лекарственных взаимодействий и сопутствующих заболеваний печени [56].

Еще одним хорошо изученным в плане безопасности макролидом является азитромицин. Азитромицин является самым назначаемым АМП в мире; так, по данным IMS Health, только в США в 2009 г. было выписано 53,8 млн рецептов на азитромицин, и этот препарат по числу назначений занимал 5-е место среди всех ЛС [58].

По своей химической структуре азитромицин является азалидом (15-членным макролидом) и имеет ряд преимуществ перед другими макролидами, в том числе с точки зрения потенциальной гепатотоксичности. Помимо незначительного метаболизма и ничтожно малого риска лекарственных взаимодействий, это связано и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой

азитромицина по сравнению с другими макролидами, ведь увеличение дозы повышает риск проявлений гепа-тотоксичности (табл. 3) [59].

Низкий потенциал гепатотоксичности азитроми-цина подтверждается и результатами фармакоэпи-демиологических исследований. В обзорной статье C. Y. Chang и T. Schiano [60] приведены данные проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике. Ни в одном из исследований не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. При проведении поиска в базе данных Национальной медицинской библиотеки США MEDLINE были найдены 4 публикации, посвященные описанию случаев обратимого вну-трипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска (табл. 4) [61—64]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов [65].

В базе данных системы AERS FDA, в которую поступают сообщения о НЛР от производителей ЛС, ме дицинских и фармацевтических работников, а также от пациентов, получавших азитромицин за период с 1 ноября 1991 г. по 19 июля 2000 г., зарегистрировано 24 случая лекарственного поражения печени (19 у взрослых и 5 у детей), из них в 5 случаях азитромицин применяли совместно с потенциально гепатотоксич-ными препаратами (парацетамолом или другими нестероидными противовоспалительными препаратами) [66]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила менее 0,01 случая на 100 тыс. назначений, или менее 1 случая на 10 млн).

В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [48]. Следует отметить, что при анализе этой базы было выявлено лишь 2 макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксич-ностью у лиц в возрасте до 18 лет, — эритромицин и джозамицин.

На сайте FDA1 размещен документ, посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговом периоде нежелательных явлениях, возникших при применении азитромицина у детей и подростков по данным системы AERS. За период с 10 июня 2005 г. по 30 сентября 2009 г. в AERS поступили сообщения о 3 случаях серьезных ЛПП у детей, получавших азитромицин, в одном из которых понадобилась трансплантация печени, однако доказать причинно-следственную связь с приемом препарата не удалось ни в одном из них, так как у всех пациентов имелись другие факторы, которые могли быть причиной ЛПП, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.

Другие макролиды в связи с их редким применением изучены меньше, однако при их использовании также описаны ЛПП, включая серьезные [67—73]. Так, имеются сообщения о случаях развития холестаза и холе-статического гепатита на фоне применения джозами-цина [69—71], случаях развития острого гепатита как реакции гиперчувствительности и холестатического гепатита при использовании мидекамицина [67, 68], а также о случае развития холестатического гепатита [72] и 4 случаях средней степени выраженности и тяжелого поражения печени на фоне применения комбинации

1 http ://www.fda.gov/ downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMa-terials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf

Доза азитромицина Характер поражения печени Возраст, годы Пол Одновременный прием других препаратов

500 мг однократно, затем по 250 мг в сутки, в течение 4 дней [61] Внутрипеченочный холестаз 72 М. Лансопразол, рофекоксиб, цетиризин

500 мг однократно, затем по 250 мг в сутки, в течение 4 дней [62] Псевдоангиохолитический острый гепатит, предположительно связанный с приемом азитромицина 55 Ж. Номегестрола ацетат с 1994 г., нерегулярный прием мелатонина с июля 1996 г; параллельно с азитромицином пациентка принимала преднизолон

500 мг однократно, затем по 250 мг в сутки в течение 4 дней [63] Внутрипеченочный холестаз 33 Ж. Пропранолол, суматриптан, перораль-ные контрацептивы, однократный прием эритромицина сразу после окончания курса терапии азитромицином

Прием азитромицина в течение 4 дней в высоких дозах (точная доза не указана) [64] Холестатический гепатит 69 Ж. Связь с другими принимаемыми препаратами не установлена

спирамицин + метронидазол, используемой для лечения и профилактики периодонтальной инфекции (при этом в 2 случах развившиеся заболевания купировались самостоятельно, одному пациенту назначали терапию глю -кокортикоидами и еще одному пациенту потребовалась пересадка печени из-за развития массивного некроза печени) [73].

Нарушения со стороны центральной нервной системы

При назначении АМП в амбулаторной практике следует помнить о возможности развития психических расстройств, индуцированных антибиотиками. В 2002 г. был опубликован объединенный анализ сообщений о психических расстройствах (маниях) на фоне приема АМП, по данным MEDLINE, ВОЗ и FDA (США) [74]. Среди 21 опубликованного наблюдения 13 были связаны с терапией изониазидом, 6 — кларитромицином и по 1 случаю — эритромицином и амоксициллином. По данным ВОЗ, из 82 случаев 23 (27,6%) возникли на фоне терапии кларитромицином, 12 (14,4%) — ци-профлоксацином и 10 (12%) — офлоксацином. Еще 15 эпизодов были зарегистрированы на фоне лечения ко-тримоксазолом, метронидазолом и эритромицином. По информации FDA, нервно-психические расстройства чаще всего отмечались при назначении кларитромици-на [74]. Сообщения о психических расстройствах, возникших на фоне терапии кларитромицином и у детей, и у взрослых, появлялись и после 2002 г. [75—80]. К настоящему моменту в MEDLINE нет ни одного сообщения о психических расстройствах на фоне терапии азитромицином.

Зависимость профиля безопасности макролидов от длительности курса лечения и дозы препарата

Переносимость коротких курсов терапии макролидами

Применение азитромицина у взрослых при лечении внебольничных инфекций в стандартной курсовой дозе 1,5 г (500 мг в сутки в течение 3 последовательных дней) характеризуется хорошей переносимостью [81]. При оценке результатов наблюдения 3229 пациентов, из которых 1616 получали азитромицин и 1613 — стандартный режим терапии препаратами сравнения (амоксициллином, амоксициллином/клаву-ланатом, цефаклором, кларитромицином или рокси-тромицином) частота развития НЛР составила 10,3% в группе азитромицина и 11,5% в группе препаратов сравнения.

Средняя продолжительность НЛР со стороны ЖКТ, а также средняя длительность диареи была статистически

достоверно меньшей в группе применения азитромицина в сравнении с другими антибиотиками (5,5 дня против 6,0 дня, р = 0,0007, 3,4 дня против 7,0 дня, р = 0,003 соответственно). Также на фоне применения азитромицина достоверно меньшему числу пациентов потребовалось прекращение лечения АМП из-за развития НЛР (6 против 34, р = 0,0001) [81].

В I, II и III фазах международных клинических исследований проведенных у взрослых, наиболее частыми проявлениями НЛР при применении кларитромицина у 3768 пациентов были тошнота (3,8%), диарея (3%), боль в животе (1,9%) и головная боль (1,7%) [20].

Рокситромицин в целом характеризуется хорошей переносимостью. По данным 17 многоцентровых сравнительных и несравнительных исследований, возможно связанные с АМП нежелательные явления отмечались у 120 (4,1%) из 2917 пациентов, получавших стандартную дозу рокситромицина 150 мг 2 раза в сутки [82]. В 9 двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях рокситромицин сравнивался с докси-циклином, эритромицина эстолатом, лимециклином и цефрадином. Переносимость рокситромицина была достоверно лучше переносимости доксицилина (4 исследования) и эритромицина этилсукцината (1 исследование) [82].

Следует отметить что, частота НЛР со стороны ЖКТ на фоне применения азитромицина ниже, чем при лечении другими макролидами [1]. Использование короткого режима терапии означает, что воздействие азитромицина на перистальтику кишечника будет меньшим по продолжительности, чем при использовании других макролидов. Также клинический опыт показывает, что такого рода побочные эффекты быстро прекращаются после отмены препарата (как правило, в течение 24 ч) [1].

Переносимость длительных курсов терапии макролидами

i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования, посвященного оценке эффективности длительного применения азитромицина в дозе 1,2 мг 1 раз в неделю для профилактики MAC-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов со СПИДом, были получены данные и о безопасности препарата [83]. Средняя продолжительность терапии азитромицином составила 400 дней, плацебо — 340 дней. На всем протяжении исследования у пациентов наиболее часто отмечались НЛР со стороны ЖКТ. Так, по меньшей мере одна нежелательная реакция со стороны ЖКТ, расцененная как связанная с

терапией исследуемым препаратом, отменена у 78,9% пациентов в группе азитромицина (n = 90) и у 27,5% пациентов в группе плацебо (n = 91). В группе азитромицина по меньшей мере один раз на протяжении всего периода лечения диарея отмечалась у 52,2% пациентов, тошнота — у 32,2%, боль в животе — у 26,7%, однако подавляющее большинство НЛР были слабо или умеренно выражены, возникали только в день приема препарата, удовлетворительно переносились и не привели к необходимости преждевременного прекращения лечения. В группе азитромицина 7 (8,2%) пациентов и в группе плацебо 2 (2,3%) пациента были выведены из исследования по причине развития НЛР (р = 0,14); при этом средняя длительность лечения пациента до момента выведения составила в группе азитромицина 112 дней [83]. Изменения лабораторных показателей, в частности 5-кратное повышение уровня аспартатами-нотрансферазы, отмечались у 4,8% пациентов в группе азитромицина и у 2,4% пациентов в группе плацебо, аланинаминотрансферазы — у 5% и 0% пациентов соответственно. В ходе исследовании зарегистрировано 3 случая потери слуха в группе азитромицина и 4 — в группе плацебо; при этом у одного пациента в группе азитромицина и у 4 — в группе плацебо отмечались объективные признаки потери слуха при проведении бинауральной аудиометрии [83].

Данные о благоприятном профиле безопасности ази-тромицина подтвердились при проведении метаанали-за, посвященного оценке длительного (на протяжении 6 мес) использования препарата у пациентов с муко-висцидозом (нежелательные явления отмечались редко, хотя на фоне применения азитромицина в высокой дозе 1 раз в неделю НЛР со стороны ЖКТ отмечались несколько чаще) [84] и у пациентов с тяжелым течением хронической обструктивной болезни легких с частыми обострениями (азитромицин применялся в дозе 500 мг 3 раза в неделю на протяжении 12 мес показали, что клинически значимых нежелательных явлений в ходе лечения не отмечалось [85].

Анализ результатов наблюдения 722 пациентов, получавших кларитромицин профилактически, показал, что нежелательные явления со стороны ЖКТ явились причиной прекращения терапии у 21 (2,9%) пациента [86]. Опубликованные впоследствии результаты плаце-бо-контролируемого исследования показали, что профилактическое применение кларитромицина по сравнению с плацебо ассоциировалось с несколько более высокой частотой возникновения нарушений вкуса [87].

Переносимость высоких доз макролидов

Для лечения негонококкового уретрита высокоэффективно однократное применение азитромицина в дозе 1 г. В то же время при использовании более высокой дозы отмечается тенденция к увеличению частоты НЛР, однако их общая частота все же не превышает 20% и большинство НЛР выражены в легкой степени [88].

Пациенты, получавшие кларитромицин внутрь в высоких дозах, нередко сообщают о появлении выраженного металлического привкуса. В небольшом исследовании с участием 13 пожилых пациентов, которым кларитромицин назначали в дозе 1 г 2 раза в сутки по поводу хронической микобактериальной инфекции, 12 пациентов сообщили о появлении у них такой НЛР [89]. Кроме этого, у пациентов в указанном исследовании также отмечалась высокая частота тошноты (92%), рвоты (54%), расстройств со стороны ЦНС (54%) и повышение уровня печеночных ферментов (38%). Большинство (85%) пациентов были вынуждены прекратить лечение кларитромицином в первые 3 мес лечения из-за выраженных нежелательных эффектов терапии.

Макролидные антибиотики являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов и характеризуются хорошей переносимостью. При применении макролидов не отмечено гемато-, нефроток-сичности, развития хондро- и артропатий, токсического влияния на центральную нервную систему, фотосенсибилизации, а ряд нежелательных лекарственных реакций, свойственных другим классам антимикробных препаратов, в частности анафилактические реакции, тяжелые токсико-аллергические синдромы и ан-тибиотик-ассоциированная диарея встречаются крайне редко. Нежелательные явления при применении макро-лидов, описанные в настоящем обзоре, в подавляющем большинстве случаев представляют собой функциональные изменения со стороны различных органов и систем, являются обратимыми и купируются после завершения лечения макролидами. Благоприятный профиль безопасности позволяет назначать макролиды для терапии различных инфекций у амбулаторных и стационарных пациентов, включая детей, беременных, пациентов пожилого возраста и лиц с сопутствующей патологией.

Сведения об авторах:

Синопальников Александр Игоревич — д-р мед. наук, проф., зав. каф. пульмонологии; e-mail: aisyn@list.ru Андреева Ирина Вениаминовна — канд. мед. наук, доц., ст. науч. сотр. Стецюк Ольга Ульяновна — канд. мед. наук, ст. науч. сотр.

1. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents. 2001; 18 (Suppl. 1): S71—S76.

2. Williams J.D. Evaluation of the safety of macrolides. Int. J. Antimicrob Agents 2001; 18 (Suppl. 1): S77—S81.

3. Araüjo L., Demoly P. Macrolides allergy. Curr. Pharm Des. 2008; 14(27): 2840—4862.

4. Raab W. Acute side effects of erythromycin, lincomycin and clindamycin. Int J Clin Pharmacol Biopharm. 1977; 15(2): 90—97.

5. Demoly P., Benahmed S., Valembois M. et al. Allergy to macro-lide antibiotics. Review of the literature. Presse Med. 2000; 29(6): 321—326.

6. Lee C.E., Zembower T.R., Fotis M.A. et al. The incidence of antimicrobial allergies in hospitalized patients: implications regarding prescribing patterns and emerging bacterial resistance. Arch. Intern. Med. 2000; 160(18): 2819—2822.

7. Jorro G., Morales C., Braso J.V., Pelaez A. Anaphylaxis to erythromycin. Ann Allergy Asthma Immunol. 1996; 77(6): 456—458.

8. Peeters T.L., Matthys G., Depootere I., et al. Erythromycin is a motilin receptor agonist. Am J Physiol. 1989; 257: 470—474.

9. Caron F., Bouaniche M., Delatour F., et al. B. Effects of two oral erythromycin ethylsuccinate formulations on the motility of the small intestine in human beings. Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40: 1796—1800.

10. Klein J.O. History of macrolide use in pediatrics. Pediatr Infect Dis J. 1997; 16: 427—431.

11. Yanagihara K., Izumikawa K., Higa F. et al. Efficacy of azithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia, including patients with macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae infection. Intern. Med. 2009; 48: 527—535.

12. Paris R., Confalonieri M., Dal Negro R. et al. Efficacy and safety of azithromycin 1 g once daily for 3 days in the treatment of community-acquired pneumonia: an open-label randomised comparison with amoxicillin-clavulanate 875/125 mg twice daily for 7 days. J. Chemother. 2008; 20: 77—86.

13. Kuzman I., Dakovic-Rode O., Oremus M. et al. Clinical efficacy and safety of a short regimen of azithromycin sequential therapy vs standard cefuroxime sequential therapy in the treatment of community-acquired pneumonia: an international, randomized, openlabel study. J. Chemother. 2005; 17: 636—642.

14. Snyman J.R., Schoeman H.S., Grobusch M.P. et al. Generic versus non-generic formulation of extended-release clarithromycin in patients with community-acquired respiratory tract infections: a prospective, randomized, comparative, investigator-blind, multicentre study. Clin. Drug Invest. 2009; 29: 265—274.

15. Lee P.I., Wu M.H., Huang L.M. et al. An open, randomized, comparative study of clarithromycin and erythromycin in the treatment of children with community-acquired pneumonia. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2008; 41: 54—61.

16. Bonvehi P., Weber K., Busman T. et al. Comparison of clarithromy-cin and amoxicillin/clavulanic acid for community-acquired pneumonia in an era of drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin. Drug Invest. 2003; 23: 491—501.

17. Tellier G., Niederman M.S., Nusrat R. et al. Clinical and bacteriological efficacy and safety of 5 and 7 day regimens of telithromycin once daily compared with a 10 day regimen of clarithromycin twice daily in patients with mild to moderate communityacquired pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2004; 54: 515—523.

18. Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromycin. Am. J. Med. 1991; 91: 40S—45S.

19. Whitman M.S., Tunkel A.R. Azithromycin and clarithromycin: overview and comparison with erythromycin. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 1992; 13: 357—368.

20. Guay D.R., Patterson D.R., Seipman N. et al. Overview of the tol-erability profile of clarithromycin in preclinical and clinical trials. Drug Saf. 1993; 8: 350—364.

21. Kuntz J.L., Chrischilles E.A., Pendergast J.F. et al. Incidence of and risk factors for community-associated Clostridium difficile infection: a nested case-control study. BMC Infect Dis. 2011; 11: 194.

22. Mahon B.E., Rosenman M.B., Kleiman M.B. Maternal and infant use of erythromycin and other macrolide antibiotics as risk factors for infantile hypertrophic pyloric stenosis. J Pediatr. 2001; 139 (3): 380—384.

23. Hauben M., Amsden G.W. The association of erythromycin and infantile hypertrophic pyloric stenosis: causal or coincidental? Drug Saf. 2002; 25(13): 929—942.

24. Maheshwai N. Are young infants treated with erythromycin at risk for developing hypertrophic pyloric stenosis? Arch. Dis. Child. 2007; 92(3): 271—273.

25. Morrison W. Infantile hypertrophic pyloric stenosis in infants treated with azithromycin. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26(2): 186—188.

26. Friedman D.S., Curtis R.C., Schauer S.L. et al Surveillance for transmission and antibiotic adverse events among neonates and adults exposed to a healthcare worker with pertussis. Infect Control Hosp Epidemiol. 2004; 25: 967—973.

27. Meyer F.P., Geller J.C. QT-Intervall-Verlangerung durch Pharmaka. Rardiotoxizitat von Arzneimitteln. Mschr Kinderheilk. 2004.

28. Poluzzi E., Raschi E., Motola D. et al. Antimicrobials and the risk of torsades de pointes: the contribution from data mining of the US FDA Adverse Event Reporting System. Drug Saf. 2010; 33(4): 303—314.

29. Simkó J., Csilek A., Karászi J. et al. Proarrhythmic potential of antimicrobial agents. Infection 2008; 36(3): 194—206.

30. Ohtani H., Taninaka C., Hanada E. et al. Comparative pharmacodynamic analysis of QT interval prolongation induced by the mac-rolides clarithromycin, roxithromycin, and azithromycin. Chemotherapy 2000; 44: 2630—2637.

31. Guo D., Cai Y., Chai D. et al. The cardiotoxicity of macrolides: a systematic review. Pharmazie 2010; 65(9): 631—640.

32. Strle F., Maraspin V. Is azithromycin treatment associated with prolongation of the Q-Tc interval? Wien. Klin. Wschr. 2002; 114(10-11): 396—399.

33. Santos N., Oliveira M., Galrinho A. et al. QT interval prolongation and extreme bradycardia after a single dose of azithromycin. Rev. Port. Cardiol. 2010; 29(1): 139—142.

34. Huang B.H., Wu C.H., Hsia C.P. et al. Azithromycin-induced torsade de pointes. Pacing Clin Electrophysiol. 2007; 30(12): 1579—1582.

35. Kezerashvili A., Khattak H., Barsky A., et al. Azithromycin as a cause of QT-interval prolongation and torsade de pointes in the absence of other known precipitating factors. J. Interv. Card. Electrophysiol. 2007; 18(3): 243—246.

36. Russo V., Puzio G., Siniscalchi N. Azithromycin-induced QT prolongation in elderly patient. Acta Biomed. 2006; 77(1): 30—32.

37. Matsunaga N., Oki Y., Prigollini A. A case of QT-interval prolongation precipitated by azithromycin. N Z Med J. 2003; 116(1185): U666.

38. Tilelli J.A., Smith K.M., Pettignano R. Life-threatening bradyar-rhythmia after massive azithromycin overdose. Pharmacotherapy. 2006; 26(1): 147—150.

39. Gerónimo-Pardo M., Cuartero-del-Pozo A.B., Jiménez-Vizuete J.M. et al. Clarithromycin-nifedipine interaction as possible cause of vasodilatory shock.Ann. Pharmacother. 2005; 39(3): 538—542.

40. Kaeser Y.A., Brunner F., Drewe J. et al. Severe hypotension and bradycardia associated with verapamil and clarithromycin. Am. J. Hlth Syst Pharm. 1998; 55(22): 2417—2418.

41. Wright A.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. The risk of hypotension following co-prescription of macrolide antibiotics and calcium-channel blockers. Can. Med. Assoc. J. 2011; 183(3): 303—307.

42. Periti P., Mazzei T., Mini E. et al. Adverse effects of macrolide an-tibacterials. Drug Saf. 1993, 9: 346—364.

43. Zhou Q., Yan X.F., Zhang Z.M. et al. Rational prescription of drugs within similar therapeutic or structural class for gastrointestinal disease treatment: drug metabolism and its related interactions. Wld J. Gastroenterol. 2007; 13(42): 5618—5628.

44. Leitner J.M., Graninger W., Thalhammer F. Hepatotoxicity of antibacterials: Pathomechanisms and clinical. Infection 2010; 38: 3—11.

45. Westphal J.F., Vetter D., Brogard J.M. Hepatic side-effects of antibiotics. J Antimicrob Chemother. 1994; 33(3): 387—401.

46. Braun P. Hepatotoxicity of erythromycin. J Infect Dis. 1969; 119: 300—306.

47. Zafrani E.S., Ishak K.G., Rudzki C. Cholestatic and hepatocellular injury associated with erythromycin esters: report of nine cases. Dig. Dis. Sci. 1979; 24: 385—396.

48. Ferrajolo C., Capuano A., Verhamme K.M. et al. Drug-induced hepatic injury in children: a case/non-case study of suspected adverse drug reactions in VigiBase. Br. J. Clin. Pharmacol. 2010; 70(5): 721—728.

49. Polson J.E. Hepatotoxicity due to antibiotics. Clin Liver Dis. 2007; 11: 549—556.

50. Björnsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology 2005; 42:481—489.

51. Pillans P.I. Drug associated hepatic reactions in New Zealand: 21 years’ experience. N. Z. Med. J. 1996; 109(1028): 315—319.

52. Brown B.A., Wallace R.J. Jr., Griffith D.E. et al. Clarithromycin-induced hepatotoxicity. Clin. Infect. Dis. 1995; 20: 1073—1074.

53. Christopher K., Hyatt P.A., Horkan C. et al. Clarithromycin use preceding fulminant hepatic failure. Am. J. Gastroenterol. 2002; 97: 489—490.

54. de Abajo F. J., Montero D., Madurga M. et al. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 71—80.

55. Tarantino G., Conca P., Basile V. et al. A prospective study of acute drug-induced liver injury in patients suffering from nonalcoholic fatty liver disease. Hepatol. Res. 2007; 37: 410—415.

56. Masiá M., Gutiérrez F., Jimeno A. et al. Fulminant hepatitis and fatal toxic epidermal necrolysis (Lyell disease) coincident with clar-ithromycin administration in an alcoholic patient receiving disulfi-ram therapy. Arch Intern Med. 2002; 162(4): 474—476.

57. Fox J.C., Szyjkowski R.S., Sanderson S.O., et al. Progressive cholestatic liver disease associated with clarithromycin treatment. J. Clin. Pharmacol. 2002; 42(6): 676—680.

58. Bartholow M. Top 200 prescription drugs of 2009. Pharmacy times. May 11, 2010.

59. Белоусов Ю.Б. Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с макролидами. Очевидна ли связь? Рус. мед. журн., 2011; 19 (18): 3—7.

60. Chang C.Y., Schiano T.D. Review article: drug hepatotoxicity. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007; 25(10): 1135—1151.

61. Longo G., Valenti C., Gandini G. et al. Azithromycin-induced intrahepatic cholestasis. Am. J. Med. 1997; 102: 217—218.

62. Macaigne G., Mokbel M., Marty O. et al. Acute pseudoangiocho-litic hepatitis probably induced by azithromycin. Gastroenterol. Clin. Biol. 2000; 24: 969—970.

63. Suriawinata A., Min A.D. A 33-year-old woman with jaundice after azithromycin use. Semin Liver Dis. 2002; 22(2): 207—210

64. Lockwood A.M., Cole S., Rabinovich M. Azithromycin-induced liver injury. Am. J. Hlth Syst. Pharm. 2010; 67: 810—814.

65. Principi N., Esposito S. Comparative tolerability of erythromycin and newer macrolide antibacterials in paediatric patients. Drug Saf. 1999; 20: 25—41.

66. FDA, July, 8, 2000. PID# D000539. Drug: Azithromycin. Reaction: Hepatic necrosis/hepatic failure. http://www.docstoc.com/ docs/76282324/Date-January-To-Lisa-Mathis-MD-Associate-Director.

67. Pérez Moreno J.M., Saldaña González F. J., Puertas Montenegro M., Báez Perea J. Cholestatic hepatitis caused by midecamycin. Gastroenterol Hepatol. 1996; 19(9): 459—461.

68. Thevenot T., Mathurin P., Martinez F. et al. Acute hepatitis during hypersensitivity syndrome due to midecamycin. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997; 9(12): 1249—1250.

69. Sée A., Weiffenbach E., Bouvry M. Cholestasis during josamycin treatment. Rev. Med. Interne 1986; 7(3): 309—310.

70. Lavín I., Mundi J.L., Trillo C. et al. Cholestatic hepatitis by josa-mycin. Gastroenterol. Hepatol. 1999; 22(3): 160.

71. Ponge A., Van Wassenhowe L., Ponge T. et al. Hepatitis during treatment with josamycin. Rev. Med. Interne 1987; 8(1): 117.

72. Denie C., Henrion J., Schapira M. et al. Spiramycin-induced cholestatic hepatitis. J. Hepatol. 1992; 16(3): 386.

73. Hussein R., El-Halabi M., Ghaith O. et al. Severe hepatotoxicity associated with the combination of spiramycin plus metronidazole. Arab J Gastroenterol. 2011; 12(1): 44—477.

74. Abouesh A., Stone C., Hobbs W.R. Antimicrobial-induced mania (antibiomania): a review of spontaneous reports. J. Clin. Psychophar-macol. 2002; 22 (1): 71—81.

75. Neff N.E., Kuo G. Acute manic psychosis induced by triple therapy forH. pylori. J Am Board Fam Pract. 2002; 15(1): 66—68.

76. No authors listed. Mania induced by antimicrobial agents: mainly isoniazid, clarithromycin. Prescrire Int. 2003; 12(67): 183.

77. Ortíz-Domínguez A., Berlanga C., Gutiérrez-Mora D. A case of clarithromycin-induced manic episode (antibiomania). Int. J. Neuro-psychopharmacol. 2004; 7(1): 99—100.

78. Brooks J.O. 3rd, Hoblyn J.C. Secondary mania in older adults. Am. J. Psychiatry 2005; 162(11): 2033—2038.

79. Fidan T., Fidan V. Clarithromycin-induced mania in a child. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2009; 47(6): 402—404.

80. Baranowski W.J. Clarithromycin-induced hypomania in a child — a case report. Acta Psychiatr. Scand. 2010; 122(3): 267—268.

81. Treadway G., Pontani D., Reisman A. The safety of azithromycin in the treatment of adults with community-acquired respiratory tract infections. Int J. Antimicrob. Agents. 2002; 19(3): 189—194.

82. Blanc F., D’Enfert J., Fiessinger S. et al. An evaluation of tolerance of roxithromycin in adults. J. Antimicrob. Chemother. 1987; 20 (Suppl. B): 179—183.

83. Oldfield E.C. III, Fessel W.J., Dunne M.W., et al. Once weekly azithromycin therapy for prevention of Mycobacterium avium complex infection in patients with AIDS: a randomized, double blind, placebo-controlled multicenter trial. Clin. Infect. Dis. 1998; 26: 611—619.

84. Southern K.W., Barker P.M., Solis-Moya A. et al. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; 12: CD002203.

85. Pomares X., Montón C., Espasa M. et al. Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations. Int J Chron Obstruct. Pulm. Dis. 2011; 6: 449-456.

86. Mertl S.L. The role of clarithromycin in the prophylaxis of disseminated Mycobacterium avium-intracellulare infection in patients with AIDS. Pharmacotherapy 1996; 16: 393—400.

87. Pierce M., Crampton S., Henry D. et al. A randomized trial of clarithromycin as prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection in patients with advanced acquired immunodeficiency syndrome. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 384—391.

88. Ridgway G.L. Azithromycin in the management of Chlamydia trachomatis infections. Int. J. STD AIDS 1996; 7(Suppl. 1): 5—8.

i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

89. Wallace R.J. Jr, Brown B.A., Griffith D.E. Drug intolerance to high-dose clarithromycin among elderly patients. Diagn. Microbiol. Infect Dis. 1993; 16: 215—221.

Антибиотикорезистентность: аргументы и факты

Устойчивость к антимикробным препаратам создает угрозу для проведения эффективной профилактики и лечения постоянно возрастающего числа инфекций. Все более необходимым становится рациональное использование имеющихся антимикробных препаратов с учетом спектра их активности и профиля антибиотикорезистентности основных возбудителей. В связи с этим чрезвычайно актуально проведение научных и общественных мероприятий, направленных на обсуждение целого ряда вопросов, касающихся распространенности бактериальных инфекций, трудностей микробиологической диагностики, текущей ситуации с антибиотикорезистентностью и перспектив использования разных классов антимикробных препаратов при лечении инфекций различной локализации.

Метки статьи

За последние 100 лет врачам удалось справиться со многими болезнями и значительно увеличить среднюю продолжительность жизни людей. Ряд открытий и изобретений в области медицины по праву можно отнести к числу наиболее значимых в прошлом столетии. Примерами могут служить появление первых кровезаменителей и расшифровка ДНК. Но, по мнению многих экспертов, именно изобретение пенициллина, внедрение его в клиническую практику и последующее бурное развитие антимикробной терапии (АМТ) сыграли наиболее существенную роль в увеличении продолжительности жизни людей в XX веке. Сегодня невозможно представить нашу жизнь без антимикробных препаратов (АМП), помогающих бороться с большинством инфекционных заболеваний [1].

Вместе с тем, в настоящее время во всем мире наблюдается совершенно объективный процесс глобальный рост антибиотикорезистентности микроорганизмов к АМП. Проблема резистентности во многом обусловлена широким и часто нерациональным использованием данных препаратов. Инфекции, вызванные резистентными штаммами микроорганизмов, характеризуются более тяжелым течением, чаще требуют госпитализации больного, увеличивают продолжительность пребывания его в стационаре, предполагают применение комбинированной АМТ с использованием резервных препаратов. Все это приводит к увеличению затрат на лечение, ухудшает прогноз для здоровья и жизни пациентов, а также создает условия для возникновения эпидемий. По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний, в США ежегодно не менее 2 миллонов человек инфицируются бактериями, устойчивыми к антибиотикам, из которых примерно 23 тысячи умирают вследствие этих инфекций [2,3].

Несмотря на значительный прогресс в медицине, интенсивность разработки новых АМП за последние 30 лет значительно снизилась. Американское общество по борьбе с инфекционными болезнями в 2004 году сообщило, что за период 1998–2002 гг. количество одобренных Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) новых антибиотиков уменьшилось на 56% по сравнению с периодом 1983–1987 г.

Во втором квартале 2014 года Всемирная организация здравоохранения опубликовала отчет об антибиотикорезистентности в мире. Это один из первых детальных докладов за последние 30 лет, касающийся столь актуальной глобальной проблемы. В нем проанализированы данные из 114 стран, в том числе России, на основании которых сделан вывод о том, что резистентность к антибиотикам на сегодняшний день отмечается уже во всех странах независимо от уровня их благосостояния и экономического развития. Российская Федерация в 2014 году со своей стороны стала инициатором подписания документа, в котором закреплено, что оценка ситуации с антибиотикорезистентностью в стране является национальным приоритетом. Сложившаяся ситуация имеет большое социально-экономическое значениеи рассматривается как угроза национальной безопасности. При неэффективности стартовой терапии клиницисты вынуждены использовать альтернативные АМП, которые часто характеризуются более высокой стоимостью и худшим профилем безопасности.

Все более необходимым становится рациональное использование имеющихся АМП с учетом спектра их активности и профиля антибиотикорезистентности основных возбудителей. В связи с этим чрезвычайно актуально проведение научных и общественных мероприятий, направленных на обсуждение целого ряда вопросов, касающихся распространенности бактериальных инфекций, трудностей микробиологической диагностики, текущей ситуации с антибиотикорезистентностью и перспектив использования разных классов АМП при лечении инфекций различной локализации [3,4].

Проблема антибиотикорезистентности

Значение проблемы антибиотикорезистентности подтверждается многими исследованиями. Согласно данным, опубликованным в 2014 году, при сохраняющихся темпах роста антибиотикорезистентности суммарные потери общемирового ВВП к 2050 году составят более 100 триллионов долларов, а количество случаев преждевременной смерти людей в два раза превысит численность населения России [5].

Монорезистентные организмы становятся полирезистентными, а затем и панрезистентными. Появилось понятие так называемых “проблемных” микроорганизмов, среди которых особенно часто, особенно в условиях стационара, где широко применяются АМП и дезинфектанты, встречаются штаммы, резистентные к тем или иным (ко всем известным) АМП. К таким микроорганизмам относятся Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., ряд штаммов бактерий семейства Enterobacteriaceae.

Одной из наиболее важных причин сложившейся ситуации является доступность АМП населению во многих странах мира и высокая частота самолечения, которое очень часто является неадекватным. Так, по данным Европейского центра по профилактике и контролю заболеваний, около 40% европейцев уверены в том, что антибиотики эффективны при простуде и гриппе.

Свой вклад в усугубление проблемы, к сожалению, вносят и врачи. Недостаточная осведомленность клиницистов относительно правил рациональной АМТ, а иногда и неспособность устоять перед настойчивыми просьбами пациентов и их родителей приводят к неоправданному или неадекватному назначению АМП. Отсутствие просветительской работы с пациентами, в частности о необходимости завершения полного курса АМТ, становится причиной досрочного прекращения лечения. Все это способствует формированию и распространению устойчивых штаммов микроорганизмов.

Многими экспертами не раз уже отмечено, что хотя генерические препараты являются важным инструментом снижения общих затрат здравоохранения, по целому ряду из них отсутствуют адекватные исследования эффективности и безопасности по сравнению с оригинальными препаратами. Несколько исследований, проведенных в Российской Федерации, продемонстрировали наличие более низких концентраций активных субстанций в ряде “псевдогенериков”, что потенциально может приводить не только к снижению эффективности терапииу конкретного пациента, но и более быстрому росту резистентности к целому классу антибиотиков. В настоящее время рассматривается возможность внесения поправок к Федеральному закону №61. Согласно предложенным поправкам для регистрации новых генериков необходимо будет проводить исследование биоэквивалентности регистрируемого генерика по сравнению с оригинальным препаратом, а не любым уже зарегистрированным генериком.

Одной из основных проблем получения достоверных данных в бактериологических лабораториях России является недостаточно хорошее оснащение. Использование нестандартизированных сред и дисков с антибиотиками приводит к получению ложных результатов. В связи с этим значительное количество данных о чувствительности различных микроорганизмов к АМП не может быть использовано для проведения рациональной эмпирической АМТ. Следует также с осторожностью относиться к публикациям в отечественных и зарубежных источниках, в которых отсутствует информация о методах определения чувствительности и критериях интерпретации результатов. Необходимо помнить о том, что данные, полученные в зарубежных странах, могут существенно отличаться от российских, поэтому их нельзя использовать для выбора АМП.

Ситуацию также усугубляет недостаточный контроль за использованием АМП в ветеринарии и сельском хозяйстве. Применение антибиотиков в животноводстве в качестве добавки в корм для скота в малых дозах для стимулирования роста является общепринятой практикой во многих промышленно развитых странах и, как известно, приводит к повышению уровня резистентности микроорганизмов. Сельскохозяйственные животные могут служить резервуаром антибиотикорезистентных бактерий Salmonella spp., Campylobacter spp., Escherichia coli, Clostridium difficile, Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium (VRE) [7,8].

В настоящее время учитывая потенциальное развитие антибиотикорезистентности, АМП теряют коммерческую привлекательность, что находит подтверждение в отрицательной динамике появления новых системных антибиотиков (рис. 1).

Динамика появления новых системных антибиотиков

Сдерживание распространения антибиотикорезистентности

Антибиотики на сегодняшний день являются одной из самых часто применяющихся групп лекарственных средств. По данным Ассоциации международных фармацевтических производителей и ГК Ремедиум в 2014 году системные антибиотики в России занимали 4-е место в структуре амбулаторных и 2-е место в структуре госпитальных продаж готовых лекарственных средств.

Системные антибиотики в России, как и в большинстве развитых стран мира, относятся к лекарственным препаратам рецептурного отпуска, однако это требование далеко не всегда соблюдается. Недавнее исследование в рамках проводимой информационной кампании “Антибиотик надежное оружие, если цель бактериальная инфекция” показало, что 57% провизоров и фармацевтов аптечных учреждений Смоленска согласились продать антибиотик пациенту с симптомами острой респираторной инфекции без назначения врача. Более 60% опрошенных жителей Смоленска сообщили, что принимают антибиотики без назначения врача; у 38% опрошенных есть антибиотики в домашней аптечке. Таким образом, возможность свободного доступа стимулирует широкое использование антибиотиков населением для самолечения, что означает высокую вероятность их избыточного применения, ошибок при выборе препарата, дозы, длительности лечения.

В настоящее время во всем мире идет поиск альтернативных подходов к терапии инфекционных заболеваний. Одним из перспективных направлений в борьбе с инфекциями является применение бактериофагов и их компонентов. Бактериофаги природных штаммов и искусственно синтезированные генетически модифицированные фаги с новыми свойствами инфицируют и обезвреживают бактериальные клетки. Фаголизины – это ферменты, которые используются бактериофагами для разрушения клеточной стенки бактерий. Ожидается, что препараты на основе бактериофагов и фаголизинов позволят справиться с устойчивыми к АМП микроорганизмами, однако эти препараты появятся не ранее 2022-2023 гг. Параллельно с этим идет разработка препаратов на основе антибактериальных пептидов и вакцин для лечения инфекций, вызванных C. difficile, S. aureus, P. aeruginosa [9].

В последние годы резко возросла поддержка со стороны органов исполнительной и законодательной власти, а также Министерства здравоохранения Российской Федерации исследований, направленных на сдерживание антибиотикорезистентности. Так, например, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) и Федеральный научно-методический центр мониторинга резистентности к антимикробным препаратам активно занимаются разработкой страте гических направлений по данной проблеме.

На международный уровень обсуждение данной проблемы вышло на рубеже веков. В 2001 году ВОЗ опубликовала Глобальную стратегию по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам, а в 2016 году вопрос борьбы с растущей угрозой антибиотикорезистентности был вынесен на повестку дня Генеральной Ассамблеи ООН.

Входящие в ООН государства в совместном заявлении обязались разработать национальные планы мер по противодействию устойчивости микроорганизмов к АМП. Это подразумевает усиление мониторинга лекарственноустойчивых инфекций и контроля за применением АМП в медицине, ветеринарии и сельском хозяйстве, а также укрепление международного сотрудничества и финансирования. Также члены организации взяли на себя обязательства ужесточить законодательное регулирование применения АМП, заниматься поиском рационального их использования (улучшение диагностики инфекций с учетом их чувствительности к препаратам) и широко внедрять меры профилактики инфекционных заболеваний (вакцинация, очистка воды, санитария, должный уровень гигиены в стационарах и на фермах) [10].

Еще одним знаменательным событием 2016 года стало подписание ведущими международными фармацевтическими, диагностическими и биотехнологическими компаниями совместной декларации о принятии всеобъемлющих мер против инфекций, устойчивых к лекарственной терапии. Декларация была оглашена на Всемирном экономическом форуме в г. Давосе и подписана на сегодняшний день почти 100 фармацевтическими компаниями. Представители индустрии призывают правительства всех стран мира выйти за рамки заявлений о намерениях и в сотрудничестве с компаниями принять конкретные меры для поддержки инвестиций в разработку антибиотиков, средств диагностики, вакцин и других продуктов, имеющих жизненно важное значение для предотвращения и лечения лекарственно устойчивых инфекций. Одновременно с этим в Декларации устанавливаются обязательства подписавших сторон по дальнейшим действиям в области проблем лекарственной устойчивости. Компании обязуются уменьшить воздействие производства АМП на окружающую среду; содействовать надлежащему применению новых и существующих АМП, в том числе за счет поддержки рекомендаций по применению АМП; продолжать и расширять научноисследовательские разработки по созданию новых АМП; поддерживать инициативы, направленные на обеспечение доступа к АМП во всех частях света при любых уровнях доходов.

Заключение

Современная медицина немыслима без АМТ. Антибиотики во много раз сократили смертность от инфекционных заболеваний, смягчили тяжесть их течения, уменьшили количество постинфекционных осложнений. Однако, несмотря на появление в арсенале врачей значительного перечня лекарственных препаратов, активных в отношении практически всех патогенных микроорганизмов, существует значительное количество проблем и нерешенных вопросов в области АМТ [1].

В течение последних десятилетий АМТ инфекционных заболеваний существенно осложняется резистентностью возбудителей к АМП. Постоянный рост резистентности к АМП отмечен среди возбудителей как нозокомиальных, так и внебольничных инфекций. Возникновение резистентности и распространение ее среди микроорганизмов является естественным процессом, возникшим в ответ на широкое использование АМП в клинической практике, однако имеет большое социально-экономическое значение и в развитых странах рассматривается как угроза национальной безопасности. Инфекции, вызванные резистентными штаммами микроорганизмов, отличаются более тяжелым течением, чаще требуют госпитализации и увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, ухудшают прогноз для пациентов.

Специалисты в области АМТ выделяют несколько уровней резистентности к АМП глобальный, региональный и локальный. Прежде всего, необходимо учитывать глобальные тенденции в развитии резистентности. Примерами микроорганизмов, у которых во всем мире стремительно распространяется резистентность к АМП, являются Staphylococcus spp., Enterococcus spp, Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., бактерии семейства Enterobacteriaceae и другие. При этом следует помнить, что резистентность не является тотальной. Так, например, Streptococcus pyogenes сохраняет чувствительность к пенициллину.

При планировании политики АМТ внебольничных инфекций следует более рационально опираться на локальные (региональные) данные, полученные в конкретной стране или регионе страны. В Российской Федерации существуют значительные территориальные вариации частоты резистентности возбудителей вне больничных инфекций к АМП. Вот почему необходимы постоянный мониторинг резистентности и информирование врачей различных специальностей. Наряду с региональными данными по резистентности к АМП внебольничных возбудителей в каждом ЛПУ необходимо иметь данные по резистентности нозокомиальных возбудителей, особенно в отделениях с интенсивным использованием АМП: ОРИТ, отделения хирургической инфекции, травматологии и ортопедии [4].

Хотя от адекватных назначений врачей и отказа пациентов от самолечения во многом зависит успех борьбы с проблемой антибиотикорезистентности, этих шагов, к сожалению, недостаточно. Очень многие решения должны быть приняты на национальном уровне, например, запрет на безрецептурный отпуск антибиотиков, усиление законодательства в отношении предотвращения производства и продажи фальсифицированных АМП, снижение применения антибактериальных средств в продовольственном животноводстве. Следует также отметить, что современные тенденции развития фармацевтической промышленности таковы, что гарантий появления новых групп АМП нет [11,12].

Без сомнения, эра АМП сыграла существенную роль в жизни современного общества. Однако только трезвый подход как к проблеме лечения АМП и ее принципам, так и к роли антибиотикотерапии в современном обществе способен обеспечить правильное планирование выпуска АМП и прогнозирование их эффективности в будущем.

Используемые источники

  1. Данилов А.И., Литвинов А.В. Начало эры антимикробной химиотерапии. Клин микробиол антимикроб химиотер 2010;12(2):163-9.
  2. Дехнич А.В., Данилов А.И. Даптомицин: обзор фармакологических, клинических и микробиологических параметров. Клин микробиол антимикроб химиотер 2010; 12(4):295-313.
  3. Данилов А.И., Козлов Р.С., Козлов С.Н., Дехнич А.В. Практика ведения п ациентов с инфекционным эндокардитом в Российской Федерации. Антибиотики и химиотерапия 2017;1-2:30-4.
  4. Голубовская О.А. Проблема антибиотикорезистентности и международные усилия по ее преодолению. Клиническая инфектология и паразитология 2015;1(12):6-11.
  5. Кудмагамбетов И.Р., Сарсенбаева С.С., Рамазанова Ш.Х., Есимова Н.К. Современные подходы к контролю и сдерживанию антибиотикорезистентности в мире. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2015;9-1:54-9.
  6. O’Neill J. The Review on antimicrobial resistance. Tackling a crisis for the health and wealth of nations. December 2014. Available from: http://amr-review.org/.
  7. Субботин В.В., Данилевская Н.В. Антибактериальная терапия в ветеринарной практике. VetPharma 2011;1:38-42.
  8. Симджи Ш., Дул Р., Козлов Р.С. Рациональное применение антибиотиков в животноводстве и ветеринарии. Клин микробиол антимикроб химиотер 2016; 18(3):186-90.
  9. Акимкин В.Г., Дарбеева О.С., Колков В.Ф. Бактериофаги: исторические и современные аспекты их применения: опыт и перспективы. Клиническая практика 2010;4(4):48-54.
  10. Bellini C, Troilet N. Antibiotic resistance: situation in Europe and Switzerland, and impact for the physician. Rev Med Suisse 2016;12:1699-702.
  11. Tillotson GS, Zinner SH. Burden of antimicrobial resistancein an era of decreasing susceptibility. Expert Rev Anti Infect Ther 2017;15(7):663-676.
  12. Lai CC, Lee K, Xiao Y, et. al. High burden of antimicrobial drug resistance in Asia. J Glob Antimicrob Resist 2014;2(3):141-7.

Обратим ли фиброз печени: аргументы «за» и «против»

— Мы продолжаем нашу работу. Переходим к следующей секции. Секция «Гепатология». Я с удовольствием жду этой секции, поскольку буду проводить ее в коллективе двух очаровательных мужчин (мужественных мужчин). Первое слово – профессор Павлов Чавдар Савович. Обратим ли фиброз печени: аргументы «за» и «против».

Чавдар Савович, если позволите. Я хочу сказать, что все 5 тысяч человек, которые сейчас нас смотрят. Я хочу, чтобы они знали, что сейчас будут общаться с экспертом, который только что вернулся из Кохрейновского центра. У них есть уникальная возможность задать вопросы и получить ответ непосредственно из ваших уст.

Чавдар Савович Павлов, доктор медицинских наук:

— Спасибо большое, Оксана Михайловна! После таких искренних слов от потрясающей женщины, сказанных перед нашей глубокоуважаемой аудиторией, я, безусловно, постараюсь в своем выступлении познакомить всех вас с тем, где мы находимся на данный момент с проблемой фиброза печени.

Как было сказано здесь в предыдущем совещании, где Елена Александровна сказала, что если бы она выступала 5 лет назад. Я бы сказал то же самое. Если бы я выступал 5 лет назад, аргументы «за» и «против», которые мы с вами сейчас обсуждаем, я, наверное, разделил бы по 50% «за» и 50% «против», чтобы выглядеть серьезно в этой аудитории.

Но, выступая здесь сегодня, я сказал бы – конечно, аргументы в пользу обратимости фиброза печени и данные, которые накоплены на сегодняшний момент, позволяют мне с большей долей уверенности говорить, что фиброз печени на сегодняшний день обратим. Речь, в первую очередь, идет о том, насколько мы имеем возможность этот процесс повернуть вспять. Либо добиться положительной динамики стадии фиброза печени, либо полностью добиться восстановления структуры печени.

Итак, фиброз печени – это закономерное следствие практически всех заболеваний печени любой этиологии. Здесь мы сталкиваемся с рядом стандартных стереотипных процессов, которые разворачиваются в печени. Это, с одной стороны, процессы хронического воспаления, которым противостоят процессы регенерации тканей печени.

В основе нарушения равновесия между процессами фиброзирования и регенерации происходит накопление экстрацеллюлярного матрикса. Это накопление в течение хронического поражения печени в 6-10 раз превышает нормальные показатели. Основным источником на сегодняшний день (это было показано в ряде работ), основным генератором избыточного экстрацеллюлярного матрикса являются клетки Ито.

В норме пул этих клеток в печени составляет примерно 10% –15% от всех клеточных структур в тканях печени.

Сразу хочу вам сказать, что фиброз печени в той или иной степени своего проявления выявляется примерно в 45% секционных случаев, которые проводятся в связи со смертью людей в развитых странах.

Если подходить к тому субстрату, а именно – к клеткам Ито, которые являются основным продуцентом фиброза в тканях печени. Они располагаются в так называемых пространствах Диссе. Это функциональные пространства, которые находятся между функциональными гепатоцитами, между основными клетками тканей печени и эндотелиальными сосудами в тканях печени.

В результате избыточного накопления и продукции экстрацеллюлярного матрикса. Клетки Ито в покое являются одними из депо ретиноидов, витамина А. В результате повышения их активности они теряют пул ретиноидов. Они превращаются в активные клеточки миофибробласты и начинают заполнять пространство Диссе и функциональные пространства, которые имеются между эндотелиоцитами в сосудах печеночной дольки. Они начинают заполняться компонентами экстрацеллюлярного матрикса.

Наша сегодняшняя лекция вводная и передо мной не стоит цель рассказать вам тонкие звенья патогенеза фиброзных изменений при хронических заболеваниях печени различной этиологии. Я показываю этот слайд с целью, чтобы в дальнейшем (когда мы будем обсуждать современные подходы к лечению фиброза печени теми препаратами, которые обсуждаются с целью вернуть этот процесс вспять) вы примерно представляли те звенья, на которых действуют эти препараты.

Как здесь указано, первое звено – это повреждение печени. Это, безусловно, тот этиологический фактор, который приводит к повреждению печени. Следующий этап или следующее звено, на которое направлено большинство препаратов, которые либо используются с целью лечения фиброза печени, с целью профилактики его дальнейшего развития или с целью обратить процесс, это препараты, направленные на снижение некровоспалительной реакции в тканях печени.

Следующее звено и конечный пункт, который представляется нашей целью в отношении лечения фиброза печени – это препараты, избирательно влияющие на активность клеток Ито. На те специфические клетки, которые синтезируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса.

Конечно, в том случае, когда мы имеем этот дисбаланс (в частности – дисбаланс, который характеризуется нарушением таких компонентов, как металлпротеиназа). Это матриксные металлпротеиназы, которые ответственны за расщепление, за синтез экстрацеллюлярного матрикса.

Естественно, на уровне этого звена синтеза экстрацеллюлярного матрикса потенциальные препараты на сегодняшний день рассматриваются и разрабатываются. Они могут повлиять на баланс протеиназ, которые ответственны за расщепление экстрацеллюлярного матрикса.

На данном слайде вы можете увидеть два основных компонента, которые ответственны либо за процесс прогрессирования, либо за процесс фибринолиза в тканях печени. Это матриксные металлпротеиназы и их ингибиторы. На сегодняшний день известно 28 типов металлопротеиназ – протеаз, которые ответственны за расщепление экстрацеллюлярного матрикса.

Безусловно, в зависимости оттого, какие компоненты преобладают в составе этого экстрацеллюлярного матрикса, мы имеем дело с активностью различных протеаз, которые расщепляют эти компоненты.

Нарушение тонкого баланса… К сожалению, на сегодняшний день трудно добиться соблюдения этого баланса. Почему? Много металлпротеиназ – это приводит к тому, что протеазы приводят к некрозу, развитию выраженного воспаления печени. Наоборот, когда их количество снижается (преобладают тканевые ингибиторы металлпротеиназы), мы будем сталкиваться с прогрессированием фиброза печени.

Те модели, которые были разработаны на животных в основном (исследователи попытались подойти к разгадке тонкого баланса), как раз не могли соблюсти тонкую грань между количеством профибротических факторов и антифибротических факторов. В частности, это концентрация и эффективность матриксных металлопротеиназ.

Один из примеров – хронический гепатит С. Это тот этиологический фактор, на основании которого на сегодняшний день накоплено много доказательств, говорящих о возможности обратного развития фиброза печени. В том числе и на стадии выраженного фиброза печени – на стадии цирроза печени.

Здесь представлен длительно формирующийся фиброз на фоне хронической инфекции вирусом гепатита С, который в течение 30-40 лет приводит к развитию цирроза печени. Надо сказать, что на сегодняшний день накоплено достаточно новых клинических данных, которые говорят, что такой ход событий… Здесь, конечно, очень много проблем в отношении того, как доказать, насколько выражен фиброз.

Почему? Мы очень редко у людей прибегаем к повторным биопсиям печени, если даже речь идет о неэффективности или отсутствии ответа на противовирусную терапию. Это возможность проследить за темпами прогрессирования фиброза печени.

Я могу привести только два исследования, которые были проведены с больными хроническим гепатитом С. Данные были опубликованы в 2005-м году. В одном исследовании 370 человек (пациентов) из Ирландии были включены в исследование. Второе исследование из Германии. Там достаточно большое количество пациентов – практически 2 тысяч женщин, которые были инфицированы вирусом гепатита С в течение 25-ти лет.

Им вводился иммуноглобулин по поводу вакцинации от вирусного гепатита-дельта. Эти две тысячи пациенток были отслежены в течение 25-ти лет. Темпы развития фиброза печени после такого массированного инфицирования вирусом гепатита С составили 4,4 % . У этих пациентов обнаружились выраженные стадии фиброза печени. Цирроз печени имелся у 1,2% пациентов. Гепатоцеллюлярная карцинома была зафиксирована лишь только у 0,1% случаев.

На данном слайде представлены те логические стадии, о которых я только что рассказал. Те дополнительные этиологические факторы, которые могут повлиять на темпы прогрессирования фиброза печени.

Если здесь дан пример с хроническим вирусным гепатитом С, в виде ко-факторов повреждения печени могут выступать алкоголь, коинфекция другими гепатотропными вирусами, отсутствие терапии, генетические факторы, которые могут приводить к тому, что будут преобладать некоторые факторы повреждения печени (ожирение).

Если взять алкогольное поражение печени, то можно спокойно рассматривать вышеперечисленные факторы. Это наличие вирусной инфекции, ожирения и так далее. Они также могут усугубить и ускорить процессы прогрессирования фиброза в тканях печени. Также имеет значение возраст к моменту инфицирования и неблагоприятная наследственность.

Здесь перечислены несколько клинических примеров заболеваний, которые в своем развитии сопровождаются развитием фиброза печени, и те факторы, которые могут повлиять на темпы прогрессирования фиброза печени.

Если говорить о хроническом вирусном гепатите С – это наличие мутаций гена гемохроматоза. Вы все хорошо знаете, что избыточное железо усугубляет прогрессию фиброза печени. Наличие генов ангиотензина, определенный вектор гена TGF-?, который активно является одним из медиаторов, стимулирующим клетки Ито, таких цитокинов как TNF-?, микросомальный эпоксид гидроксилаза, моноцитарный хемотоксический протеин и так далее.

Здесь, конечно, имеем дело с модифицированными факторами, то есть с теми факторами внешней среды, на которые мы можем оказывать влияние, успешно бороться с влиянием этих факторов. Это злоупотребление алкоголем, наличие хронических коинфекций вирусами гепатита В и дельта, возраст инфицирования.

Почему? Конечно, если говорить о гепатите В, если речь идет о вертикальной передаче вируса, то вероятность развития хронической инфекции гепатита В составляет 80-90%. Если вы приобретаете этот вирус в более зрелом возрасте, то вероятность развития хронических процессов в тканях печени менее вероятна.

Наличие трансплантаций печени. Сахарный диабет. Отсутствие терапии при его показаниях.

Если взять алкогольную болезнь, здесь, как видите, цитокины, которые играют определенную роль в патогенезе алкогольной болезни. Я думаю, сейчас Алексей Олегович дальше будет об этом говорить подробно. Это такие цитокины как интерлейкин 10. Это алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа. Это определенный фенотип цитохрома P450, наличие TNF-? и так далее.

Если говорить об алкогольной болезни печени, из модифицированных факторов, в первую очередь, нужно обсуждать употребление алкоголя и повторные эпизоды острого алкогольного гепатита. Почему? Конечно, у пациентов (тем более у пациентов с выраженным фиброзом печени) повторные эпизоды острого алкогольного гепатита примерно в два раза ухудшают их жизненный прогноз.

Из других факторов: наличие инфицирования хроническими вирусными гепатитами В и С.

Если будем разбирать неалкогольную жировую болезнь печени, здесь из генетических факторов имеет значение наличие гена гемохроматоза, определенный генотип ангиотензина, определенная активность TGF-?. Здесь из модифицированных факторов нужно упоминать: возраст, пол, степень ожирения наших пациентов.

Возвращаясь к тому вопросу, который я вначале своего выступления задавал и который на сегодняшний день на том клиническом материале, о котором шла речь. О лечении пациентов с хроническими вирусными гепатитами, пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, проведение противовирусной комбинированной терапии в том числе на стадии цирроза печени. Это может привести к тому, что мы заблокируем дальнейшее развитие фиброза печени и добьемся положительной динамики у этих пациентов.

Когда мы имеем дело с далеко зашедшим фиброзом, уже устоявшимися изменениями в тканях печени, наличием порто-, в частности наличием портоцентральных септ – это тот фактор, который является одним из субстратов развития портальной гипертензии. На этот фиброз лучше всего воздействовать. У этих пациентов речь будет идти об остановке дальнейшего прогрессирования фиброза печени и о минимальном улучшении.

Будет еще определенная группа, у которой мы можем говорить о частичном восстановлении тканей печени. Это пациенты с более далеко зашедшими стадиями фиброза печени. Безусловно, группа пациентов, у которых мы имеем достаточно времени, чтобы добиться ремоделирования тканей печени и быстрого и полного ее восстановления.

Итак, факторы, влияющие на обратимость фиброза печени. Это генетическая предрасположенность, о которой я говорил, виляние этиологических факторов (длительность и выраженность воздействия этих факторов на печеночную ткань), локализация, распространенность и стадия фибротического процесса (о чем мы только что сказали), давность существования фиброзной ткани. В частности ее компоненты.

Почему? Есть определенные компоненты фиброзной ткани, которые легко расщеплять матриксными металлпротеиназами, есть другие компоненты (коллаген I, III, IV типа), которые очень трудно поддаются расщеплению и обратному развитию.

Баланс, о котором шла речь, между матриксными металлпротеиназами и их ингибиторами, который необходимо соблюдать, чтобы не допустить дальнейшего прогрессирования фиброза печени.

Два слова о современной диагностике фиброза печени, без которой мы не можем говорить и не можем отслеживать то прогрессирование, которое мы имеем у наших пациентов. Почему? Для того чтобы сравнивать различные темпы прогрессирования фиброза печени, нам нужна как минимум пункционная биопсия печени в динамике: до начала лечения и после окончания курса лечения, чтобы оценивать динамику этих процессов.

На сегодняшний день у нас есть другая возможность. Это проведение неинвазивной диагностики фиброза печени. Я здесь как раз представил наши данные, которые уже опубликованы в Кохрейновской базе систематических обзоров. Они касаются тех сывороточных тестов крови (фибротест и эластография тканей печени) и ультразвукового исследования, которое позволяет оценивать динамику фиброза печени в динамике на фоне проведения лечения.

Стратегические направления на сегодняшний день, по которым идет разработка тех препаратов, которые позволяют моделировать процесс фиброзирования в тканях печени. Первое и логичное. Элиминация этиологических факторов, которые приводят к хроническому повреждению печени.

Это элиминация гепатотропных вирусов (противовирусное лечение). Это абстиненция (отказ от приема алкоголя).

Это устранение билиарной обструкции, если речь идет о заболеваниях с поражением билиарного дерева.

Снижение аутоиммунного процесса у наших пациентов с аутоиммунными гепатитами, аутоиммунным перекрестом.

Коррекция метаболических нарушений у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

Коррекция накопления тех металлов, которые накапливаются у больных с болезнью гемохроматоза и болезнью Вильсона.

Прием противофибротических препаратов. Об этом речь пойдет дальше.

Безусловно, устранение дополнительных факторов внешней среды (отказ от курения и снижение веса), которые могут также способствовать прогрессированию фиброза печени.

На данном слайде представлены препараты, которые на сегодняшний день применяются в зависимости от этиологии соответствующего хронического заболевания печени. Они прошли достаточно большую клиническую экспертизу и достаточно много международных исследований. Они доказали свою эффективность в отношении лечения и в отношении своего противофибротического эффекта.

Если говорить о хроническом вирусном гепатите С, соответственно, ?-интерферон и рибаверин. Если говорить о хроническом вирусном гепатите В, это ламивудин, энтекавир, также интерфероны.

Алкогольная болезнь: конечно, здесь без такого мероприятия как отказ от алкоголя, от абстиненции, невозможно обойтись дальнейшим или другими лечебными мероприятиями. Здесь два препарата – это кортикостероиды и пентоксифиллин (ингибитор фосфодиэстеразы), которые были рекомендованы на сегодняшний день в гайдлайне Американской ассоциацией по изучению печени (в 2010-м году). Это два препарата, которые используются для лечения больных с острым алкогольным гепатитом.

Это эссенциальные фосфолипиды. Они имеют свое место в отношении снижения активности клеток Ито и позволяют восстановить их функциональное состояние.

Если говорить о неалкогольной жировой болезни печени – это следующая большая группа заболеваний печени. Это коррекция инсулинорезистентности и липидного спектра. Снижение массы тела. Модифицируемые факторы. Также применение эссенциальных фосфолипидов.

Последняя группа заболеваний, о которых я имею возможность упомянуть, это группа заболеваний билиарного тракта. Здесь речь идет о назначении урсодезоксихолевой кислоты.

Еще раз данные. На сегодняшний день, как я уже рассказал, их становится все больше и больше. Это одни из первых, которые опубликованы. Это данные Poynard от 2005-го года. Наблюдали за 160 пациентами с циррозом печени. Как видите, на фоне проведения противовирусной терапии удалось добиться улучшения состояния тканей печени и снижения стадии фиброза печени.

Как видите, исходно практически у всех 160 пациентов был цирроз печени. По окончании результата от лечения можно в зависимости от наличия или отсутствия полученного вирусологического ответа посмотреть, что эти пациенты распределелись практически по всем стадиям, которые менее выражены, чем F4 (то есть цирроза печени).

Какие на сегодняшний день существуют проблемы в отношении разработки идеального антифибротического препарата?

Безусловно, это сам факт того, что регресс фиброза печени, как и сам процесс фиброгенеза в тканях печени, это процесс, растянутый во времени. Он длится более трех лет. Всегда, когда идет речь о назначении таких препаратов, нужно учитывать этот факт.

Те исследования, которые на сегодняшний день проводятся, безусловно, проводятся, опять повторюсь, с разными группами препаратов, которые действуют на разные уровни регуляции активности данного процесса. Те явления, о которых докладывается в зарубежной печати, связаны (больше имеют дело) с лабораторными животными, нежели людьми.

Одна из проблем (я уже сказал) – отсутствие методов, которые позволяют оценивать динамические изменения в тканях печени.

Отсутствие оптимальной стратификации риска прогрессирования фиброза. Еще одна проблема. Почему? Как я уже упомянул, в нескольких исследованиях было доказано, что темпы фиброзирования, к примеру, у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С идут достаточно медленно.

Те данные, которые сообщаются, требуют очень тщательной выверки, чтобы мы были уверены, что это не настоящий процесс регенерации в тканях печени, который идет параллельно тому воспалению, о котором мы говорим, а результаты эффективности тех противовирусных и противофиброзных препаратов, которые применяются у этой группы пациентов.

Я уже упомянул о биопсии печени, которая необходима в динамике для контроля динамики фиброза печени.

Конечно, дальнейшая разработка и отсутствие на данный момент достоверных неинвазивных маркеров, которые бы позволяли отслеживать данный процесс в динамике.

Идеальный профиль, если исходить из всего вышесказанного, антифиброзного препарата должен влиять на ключевые патогенетические механизмы. В частности он должен по возможности подавлять активность клеток Ито. При оценке его эффективности, если говорить с позиции доказательной медицины и с позиции мета-анализов, которые проводятся, чтобы доказать эффективность того или иного препарата, он должен снижать смертность от этих заболеваний печени. Должен приводить к уменьшению стадии фиброза печени.

Должен иметь хороший профиль безопасности и быть пригоден к длительной терапии. Имеет преимущество таблетированная форма, если речь идет об этом. Еще немаловажно: доступная цена, которая позволит длительно применять эти препараты.

На данном слайде достаточно много препаратов. Они применяются для лечения основных нозологических форм заболеваний печени, о которых мы говорили выше. Это и препараты, которые влияют на этиологические факторы (о чем я говорил). Если речь идет о хроническом вирусном гепатите, это препараты, которые имеют противовирусное влияние. Если речь идет об алкогольном поражении печени, это абстиненция, которая приведет к устранению фактора повреждения тканей печени.

Вторая группа препаратов, о чем я говорил выше, это препараты, влияющие на некровоспалительную реакцию в тканях печени. Это препараты кортикостероиды. Если речь идет о той же алкогольной печени – пентоксифиллин. Это некоторые цитокины.

К сожалению, надежды, которые в отношении лечения острого алкогольного гепатита были направлены на клиническое применение антицитокиновых препаратов, в клинических исследованиях, многие из которых были прекращены из-за того, что более высокая смертность наблюдалась у пациентов, у которых применялась комбинированная терапия с антицитокиновыми препаратами, на сегодняшний день не оправдывают ожидания.

Следующая группа препаратов. Это самая целевая группа препаратов. Это препараты с избирательным воздействием на активность клеток Ито. Это антиоксиданты, эссенциальные фосфолипиды, которые позволяют регулировать активность клеток Ито.

Если мы говорим о нарушении баланса между металлпротеиназами и их ингибиторами, то здесь ряд генно-инженерных препаратов. Они проходят доклинические испытания с целью коррекции нарушенного баланса факторов, влияющих на прогрессирование фиброза печени.

В заключение разрешите еще раз напомнить основные моменты моего сегодняшнего выступления.

Фиброз печени – это закономерное следствие хронического заболевания печени любой этиологии. Фиброз печени в своем развитии приводит к циррозу печени, гепатоцеллюлярной карциноме (рост заболеваемости наблюдается во всем мире).

Фиброз печени – это генетически детерминированный процесс, но модифицируемые факторы, как вы, надеюсь, убедились, играют важную роль в прогрессировании данного заболевания.

Современные данные свидетельствуют о возможности обратимого фиброза печени. К сожалению, те результаты, которые были получены на экспериментальных животных, на сегодняшний день не получают такого же подтверждения эффективности у людей.

Идеальный препарат, о котором мы на сегодняшний день можем говорить, это препарат, который мог бы избирательно подавлять активность клеток Ито.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *