Как биром йота довератлно платеж
Перейти к содержимому

Как биром йота довератлно платеж

  • автор:

Обещанный платеж на Yota и доверительный платеж

Большое количество абонентов задаются вопросом как взять обещанный платеж на Yota. Такой спрос появляется тогда, когда человек не может вовремя пополнить счет, а в оказании услуг нуждается как никогда. На данный момент взять деньги в долг на Yota нельзя.

Обусловлено это политикой, одно из самых главных правил данной компании — это не позволение уйти своим клиентам в минус, то есть быть должным компании.

Для тех кото еще сомневается в вопросе можно ли взять обещанный платеж на Yota ответ однозначный

НЕТ

Заменой станет так называемый доверительный платеж о нем поговорим ниже.

blank

Доверительный платеж Yota

Можно ли взять доверительный платеж на Yota? Как таковой услуги нет, но при если вы не можете пополнить счет вовремя оператор предоставляет возможность пользоваться интернетом на маленькой скорости. В зависимости от тарифного плана она может колебаться от 64 до 128 кб/с. Что будет если не пользоваться услугами Yota, особенности использования при нуле.

Займы Деньги На Дом в Коле

Деньги На Дом

Все займы от Деньги На Дом в Коле списком на 2024 год. Информация о процентных ставках, сроках займов в «Деньги На Дом» для заемщиков из Колы.

МФО Деньги На Дом предоставляет микрозаймы в Коле с 25.10.2017 г. и имеет отличную репутацию на рынке потребительского микрофинансирования. Общее количество программ микрозаймов, предлагаемых Деньги На Дом заемщикам из Колы составляет0 шт. Компания не распологает физическими офисами в городе Коле и предоставляет свои услуги по оформлению займов в режиме онлайн через сайт denginadom.ru. Наш портал поможет Вам сделать правильный выбор. Минимальная ставка при оформлении займа в Коле в ООО МКК «Юта» составляет%, при этом Вам доступны предложения по оформлению займа на сумму до (не задано) сроком до0 дней. Выберите наиболее выгодный займ по сумме, процентам или сроку погашения и оформите заявку на займ в Коле от МФО «Деньги На Дом» прямо сейчас.

EA023149B1 — Фармацевтическая композиция, содержащая ацетаминофен и комплекс трамадола с каррагинаном, лекарственная форма, способ ее изготовления и применение комплекса трамадола с каррагинаном для лечения боли — Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая ацетаминофен и комплекс трамадола с каррагинаном, лекарственная форма, способ ее изготовления и применение комплекса трамадола с каррагинаном для лечения боли Download PDF

Info

Publication number EA023149B1 EA023149B1 EA201170616A EA201170616A EA023149B1 EA 023149 B1 EA023149 B1 EA 023149B1 EA 201170616 A EA201170616 A EA 201170616A EA 201170616 A EA201170616 A EA 201170616A EA 023149 B1 EA023149 B1 EA 023149B1 Authority EA Eurasian Patent Office Prior art keywords tramadol release acetaminophen layer complex Prior art date 2008-10-27 Application number EA201170616A Other languages English ( en ) Other versions EA201170616A1 ( ru Inventor Вэй-го Дай Лян-чан Дун Тае-хонг Чой Сунг Дзоо Хванг Дзае Хиун Ким Донг Хо Ли Original Assignee Алза Корпорейшн Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.) 2008-10-27 Filing date 2009-10-23 Publication date 2016-04-29 Family has litigation First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41514164&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023149(B1) «Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License. 2009-10-23 Application filed by Алза Корпорейшн filed Critical Алза Корпорейшн 2011-12-30 Publication of EA201170616A1 publication Critical patent/EA201170616A1/ru 2016-04-29 Publication of EA023149B1 publication Critical patent/EA023149B1/ru

Links

Classifications

    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00 — Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002 — Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00 — Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045 — Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00 — Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16 — Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165 — Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167 — Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00 — Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33 — Heterocyclic compounds
    • A61K31/395 — Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435 — Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47 — Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485 — Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00 — Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20 — Pills, tablets, discs, rods
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00 — Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20 — Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004 — Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022 — Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031 — Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00 — Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20 — Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004 — Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022 — Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205 — Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00 — Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20 — Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004 — Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022 — Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205 — Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054 — Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00 — Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20 — Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072 — Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077 — Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K — PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00 — Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20 — Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072 — Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086 — Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209 — Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00 — Drugs for skeletal disorders
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00 — Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02 — Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00 — Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08 — Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget’s disease
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00 — Drugs for disorders of the nervous system
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00 — Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04 — Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00 — Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00 — Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02 — Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A — HUMAN NECESSITIES
    • A61 — MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P — SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00 — Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

    Abstract

    Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном, которая характеризуется согласованным замедленным высвобождением при растворении, что обеспечивает согласованное совокупное высвобождение трамадола и ацетаминофена. Настоящее изобретение также относится к лекарственной форме, содержащей слой с замедленным высвобождением, включающий ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном, присоединенный к слою с быстрым высвобождением, включающим ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс, а также к способу изготовления указанной лекарственной формы и к применению комплекса соли трамадола с каррагинаном в производстве лекарственного средства для лечения боли.

    Description

    Техническая область

    Настоящее изобретение относится к замедленному действию лекарственных средств. В частности, данное изобретение относится к лекарственным формам замедленного действия, включающим комбинацию ацетаминофена и трамадола.

    Предпосылки создания изобретения

    Хроническая боль, такая как люмбаго и внезапные вспышки боли при остеоартрите, является основной проблемой, связанной со здоровьем, причиняющей страдания отдельным людям, наносящей урон деятельности людей, а также влекущей за собой огромные прямые и косвенные затраты для общества в целом. По имеющимся данным, в Соединенных Штатах Америки приблизительно 60-80% взрослого населения хотя бы раз в жизни испытывало приступы хронической боли в пояснице. В настоящее время проблема хронической боли приобретает все большую важность, с учетом старения населения во многих странах. Для лечения хронической боли обычно применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), однако их эффективность ограничена. Кроме того, прием НПВП часто сопровождается значительным риском для здоровья, включая вероятность поражения желудочно-кишечного тракта, развития язв, кровотечения, вплоть до летального исхода. Следовательно, в медицинской сфере существует потребность в усовершенствованных препаратах для лечения указанной хронической боли.

    В то время как НПВП оказывают периферическое действие, препарат трамадол (2(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ол, Οι6Η25ΝΘ2) представляет собой анальгетик центрального действия. Механизм действия трамадола еще до конца не изучен; но результаты исследований ίη νίνο свидетельствуют о двойном механизме: связывании исходной молекулы и ее метаболита с μ-опиоидными рецепторами и слабом ингибировании обратного захвата норэпинефрина и серотонина. В течение многих лет для лечения хронической боли наиболее предпочтительным выбором был ацетаминофен, ^-(4-гидроксифенил)ацетамид, ί’.’8Π9ΝΟ2) (или АРАР), например, выпускаемый под широко известной маркой ΤΥΕΕΝΘΚ Хотя механизм действия АРАР остается неясным, по-видимому, он также имеет центральное действие и вызывает избирательное ингибирование синтеза простагландина в ЦНС, ингибирование синтеза оксида азота, стимулируемое медиаторами Ν-метил-Э-аспартатом или субстанцией Р, и ингибирование выделения в спинной мозг простагландина Е-2.

    Трамадол и АРАР были объединены для получения комбинированной лекарственной формы. В патенте США № РЕ 39221 описывается, что в данной комбинации применяются меньшие количества обоих препаратов — трамадола и АРАР — в сравнении с количествами, необходимыми для достижения той же степени аналгезии, если бы каждый из препаратов использовался по отдельности. Компания Ог1йоΜοΝθίΙ Рйагтасеийса1 разработала патентованную лекарственную форму с немедленным высвобождением для перорального приема, содержащую комбинацию трамадола и АРАР (37,5/325 мг) (иЬТРАСЕТ), которая была одобрена Управлением США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств в 2001 г., для снятия острой боли. Данный продукт не вызывает побочных эффектов, возникающих при приеме НПВП, например желудочно-кишечных язв или кровотечения. Кроме того, результаты клинических испытаний продемонстрировали синергический эффект данной комбинации, обеспечивающий продление времени действия указанной лекарственной формы в сравнении с АРАР и более быстрое начало действия в сравнении с трамадолом. Препарат иЬТРАСЕТ необходимо принимать каждые 4-6 ч.

    Ацетаминофен (далее АРАР) (молекулярная масса 151,163 г/моль) и трамадол (далее может обозначаться как ТРД) (молекулярная масса 263,375 г/моль) представляют собой слабые основания со значениями рКа 9,38 и 9,41 соответственно.

    Растворимость АРАР в воде составляет приблизительно 14 мг/мл, тогда как трамадол НС1 легко растворяется в воде. После приема внутрь АРАР и трамадол НС1 быстро всасываются, и оба препарата подвергаются интенсивному пресистемному метаболизму. Хотя всасывание АРАР после приема лекарственного препарата происходит, главным образом, в тонком кишечнике, он, по-видимому, также хорошо всасывается из толстого кишечника. Лекарственная форма АРАР с замедленным действием для перорального приема (препарат ΤΥΣΕΝΟΕ® ЕР, выпускаемый компанией Мс№й Сопкитег Неаййсате) была выпущена на рынок в 1995 г. Это двухслойная матричная таблетка, содержащая 325 мг АРАР в слое с быстрым высвобождением и дополнительно 325 мг АРАР в слое с замедленным высвобождением. Замедленное действие АРАР достигается путем регулирования высвобождения лекарственного препарата из гидрофильной полимерной матрицы.

    Что касается трамадола, биодоступность выпускаемых на сегодня лекарственных форм с замедленным действием, трамадола НС1 иЬТРАМ® ЕР и трамадола НС1 СОЭТРАМГО® ОАЭ, свидетельствует о его приемлемом всасывании в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Эти два препарата, имеющие удобную схему приема один раз в день, обеспечивают эффективное снятие боли в течение 24 ч. Препарат ИБЕРАМ® ЕР состоит из ядра, покрытого смесью полупроницаемого полимера и водорастворимой добавки для повышения проницаемости. Равномерное и постепенное высвобождение трамадола НС1 из таблетки достигается за счет регулирования высвобождения мембранным покрытием. СΟNΤРΑМШ® ОАЭ — это матричная таблетка с прессованным покрытием. В качестве матрицы ядра таблетки используется сшитый крахмал с высоким содержанием амилазы, обеспечивающий медленное высвобож- 1 023149 дение лекарственного препарата, в то время как прессованное покрытие обеспечивает сравнительно быстрое высвобождение.

    Тем не менее, в разработке лекарственных форм с замедленным действием, содержащих комбинацию АРАР/трамадол НС1 (либо на основе гидрофильной полимерной матрицы, как, например, препарат ΤΎΕΕΝΟΕ® ЕК, либо в виде таблеток, покрытых оболочкой, как, например, препараты иЬТКАМ® ЕК и СОЫТКАМГО® ОАЭ) имеются технические трудности. Для лекарственных препаратов с высокой растворимостью в воде, к которым относится трамадол НС1, часто наблюдается нежелательное взрывное высвобождение, обусловленное быстрым проникновением растворенного лекарственного вещества сквозь гидрофильную гелевую структуру. Кроме того, из-за большого различия двух лекарственных препаратов в отношении водорастворимости применение оболочки для обеспечения замедленного высвобождения практически нецелесообразно для достижения синхронизированного высвобождения АРАР и трамадола НС1. Были сделаны попытки достичь замедленного высвобождения АРАР и трамадола, например, описанные в публикации \УО 2004026308 и в патенте США № И8 20040131671. Однако хорошо согласованного высвобождения достичь сложно. Таким образом, существует потребность в создании лекарственной формы замедленного действия, содержащей трамадол и АРАР, обеспечивающей синхронизированное (или согласованное) высвобождение двух указанных препаратов в течение длительного времени с тем, чтобы суммарные массовые доли высвобождения обоих препаратов не слишком различались. Все указанные в данном документе источники, патенты и публикации включены в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки.

    Краткое описание

    Настоящее изобретение представляет лекарственную форму с замедленным высвобождением АРАР и трамадола. В лекарственной форме в соответствии с настоящим изобретением межионное взаимодействие лекарственное вещество/полимер между трамадолом и анионным полимером обеспечивает медленное высвобождение трамадола, результатом которого является согласованное высвобождение АРАР и трамадола.

    В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую АРАР и комплекс соли трамадола с каррагинаном, причем данная композиция характеризуется согласованным замедленным высвобождением при растворении, например при пероральном приеме препарата, что обеспечивает согласованное нарастающее (т.е. суммарное) высвобождение трамадола и нарастающее высвобождение АРАР с течением времени. Композиция может представлять собой таблетку или часть таблетки, которая при попадании в желудочно-кишечный тракт медленно растворяется с выделением трамадола и АРАР в соответствии с согласованной кривой высвобождения. В качестве трамадола предпочтительно используется соль трамадола, предпочтительнее гидрохлорид (НС1). Композиция содержит комплекс трамадола и АРАР и характеризуется постоянным высвобождением и трамадола, и АРАР в течение 4-12 ч, в особенности через 6-12 ч в течение всего периода замедленной доставки, для которой разработана данная лекарственная форма. Необходимо отметить, что при получении одобрения на лекарственный препарат в соответствующем контролирующем органе (например, в Управлении США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения пациентов лекарственная форма может быть одобрена при условии ее регулярного приема в определенной дозировке через установленные интервалы времени. Таким образом, в заявке на получение разрешения и в разрешении, выдаваемом на ту или иную лекарственную форму, должны указываться интервалы между приемом очередных доз, с учетом которых разработана такая лекарственная форма.

    В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой лекарственную форму, содержащую слой с замедленным высвобождением, присоединенный к слою с быстрым высвобождением, причем слой с замедленным высвобождением включает ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном, а слой с быстрым высвобождением включает ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс.

    В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой способ изготовления лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, причем такой способ включает стадии формования комплекса трамадола и формования прессованной лекарственной формы, включающей комплекс трамадола и АРАР. Данная прессованная лекарственная форма характеризуется согласованным замедленным высвобождением при пероральном приеме пациентом, обеспечивающим согласованную нарастающую доставку трамадола и нарастающую доставку АРАР с течением времени. Композиция может представлять собой таблетку или часть (например, один слой) таблетки, обеспечивающую постоянное, согласованное и замедленное высвобождение (ЗВ) трамадола и АРАР. В одном аспекте лекарственная форма представляет собой двухслойную таблетку, в которой два слоя скреплены между собой один поверх другого: один слой с замедленным высвобождением (ЗВ), содержащий АРАР и комплекс трамадола, и слой с быстрым высвобождением (БВ), содержащий АРАР и не связанный в комплекс трамадол. В другом аспекте лекарственная форма включает материал ЗВ, содержащий АРАР и комплекс трамадола, окруженный со всех сторон слоем БВ, содержащим АРАР и не связанный в комплекс трамадол, или находящийся между двумя такими слоями БВ.

    В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой применение комплекса трамадола при

    — 2 023149 изготовлении лекарственного средства для лечения боли. Указанное лекарственное средство содержит комплекс трамадола с каррагинаном и АРАР и характеризуется согласованным замедленным высвобождением трамадола и АРАР при растворении, например, в случае перорального приема лекарственного средства пациентом, что обеспечивает согласованную нарастающую доставку трамадола и нарастающую доставку АРАР с течением времени.

    Авторы изобретения выяснили, что каррагинаны снижают растворимость лекарственных препаратов и их диффузионную способность или растворение, что обеспечивает постоянное замедленное высвобождение трамадола. Таким образом, изготовление комбинации АРАР и трамадола в комплексе с каррагинаном позволило достичь замедленного высвобождения трамадола, точно соответствующего кривой высвобождения АРАР в отношении процентной доли суммарного высвобождения данных лекарственных препаратов. Такая согласованная доставка обоих лекарственных препаратов в течение продолжительного периода времени имеет значительные преимущества в сравнении с лекарственными формами, выпускавшимися на рынок ранее, которые требовали частого приема дозы препарата и вызывали сильные колебания концентрации АРАР и трамадола в плазме крови. Высвобождение лекарственных препаратов из лекарственной формы с замедленным высвобождением обусловлено контролируемым высвобождением двух различных лекарственных препаратов, один из которых при неконтролируемом высвобождении, как правило, выделяется быстрее, чем другой. Невозможно предсказать, что возможно замедлить высвобождение быстро высвобождающегося лекарственного препарата для соответствия его скорости высвобождения сравнительно медленно высвобождающемуся лекарственному препарату. Следовательно, удивительно, что использование каррагинана позволяет достичь замедленного высвобождения, при котором скорости высвобождения АРАР и трамадола в точности соответствуют друг другу. Авторы изобретения обнаружили, что комплексообразование ведет к изменению кинетики высвобождения, от высвобождения по законам Фика (п = приблизительно 1,14 см (0,45 дюймов) в уравнении Корсмейера) к высвобождению в большей степени нулевого порядка (п стремится к 1 в уравнении Корсмейера), а также к замедлению скорости высвобождения. Следовательно, связывание трамадола в комплекс с каррагинаном, в особенности с λ-каррагинаном, уменьшает разницу в скорости высвобождения между трамадолом и АРАР, тем самым синхронизируя их скорости высвобождения. Лекарственная форма предпочтительно содержит также два других вспомогательных вещества: полиэтиленоксид (ПЭО) и гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) К4М в качестве добавки, замедляющей высвобождение в сочетании с комплексообразующим агентом каррагинаном. Без добавления ПЭО процесс прессования в таблетки комплекса смеси затрудняется в результате расслоения и(или) разрушения прессованной заготовки по диагональным плоскостям; кроме того, сложно достичь требуемой твердости прессованной таблетки. Помимо этого, прессованная таблетка ЗВ без ПЭО в меньшей степени демонстрировала характеристики кинетики нулевого порядка при растворении, чем таблетки с ПЭО, даже при синхронизировании высвобождения лекарственных препаратов за счет связывания в комплекс с каррагинаном. Следовательно, ПЭО способствует достижению кинетики высвобождения АРАР и трамадола, близкой к кинетике нулевого порядка, а также обеспечивает лучшую прессуемость и технологичность смеси. Также было обнаружено положительное влияние ГПМЦ К4М на прессуемость таблетки и улучшение характеристик замедленного высвобождения как АРАР, так и трамадола.

    Краткое описание фигур

    На фиг. 1А показан вид в разрезе части лекарственной формы, содержащей АРАР и трамадол в соответствии с настоящим изобретением, в форме двухслойной таблетки.

    На фиг. 1В показан вид в разрезе другого варианта осуществления настоящего изобретения в виде таблетированной лекарственной формы, содержащей АРАР и трамадол, в которой слой ЗВ окружен слоем БВ в соответствии с настоящим изобретением.

    На фиг. 1С показан вид в разрезе другого варианта осуществления настоящего изобретения в виде таблетированной лекарственной формы, содержащей АРАР и трамадол в соответствии с настоящим изобретением, в которой слой ЗВ находится между двумя слоями БВ.

    На фиг. 2 показана кривая высвобождения комбинации АРАР/трамадол из матрицы, содержащей комплекс трамадола и не связанный в комплекс трамадол.

    На фиг. 3, 4 и 5 показаны кривые высвобождения для лекарственных форм С, Ό и Е соответственно, содержащих различные количества гидроксипропилметилцеллюлозы К4М (ГПМЦ К4М).

    На фиг. 6 показано значение Т80 для АРАР и соотношение продолжительности высвобождения для трамадола, иллюстрирующее влияние дозировки ГПМЦ.

    На фиг. 7А и 7В показаны кривые высвобождения трамадола и АРАР из композиций Р и С соответственно, иллюстрирующие влияние применения трамадола в комплексе с каррагинаном и трамадола, не связанного в комплекс.

    На фиг. 8 представлен график кривой высвобождения АРАР из 4 лекарственных форм (Р № 2-5), содержащих такие наполнители, как лактоза, АЕКО81Ь и полиэтиленоксид.

    На фиг. 9 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из 4 лекарственных форм (Р № 2-5) из фиг. 8, содержащих такие наполнители, как лактоза, АЕКО81Ь и полиэтиленоксид.

    На фиг. 10 представлен график кривой высвобождения АРАР для 4 лекарственных форм (Р № 2-5)

    — 3 023149 из фиг. 8, содержащих такие наполнители, как лактоза, АЕКО81Ь и полиэтиленоксид, и выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ.

    На фиг. 11 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из 4 лекарственных форм (Р № 2-5) из фиг. 8, содержащих такие наполнители, как лактоза, АЕКО81Б и полиэтиленоксид, и выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ.

    На фиг. 12 представлен график кривой высвобождения АРАР и трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 6.

    На фиг. 13 представлен график кривой высвобождения АРАР и трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 6, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ.

    На фиг. 14 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 7 и лекарственной формы Р № 8.

    На фиг. 15 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 7 и лекарственной формы Р № 8.

    На фиг. 16 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 7 и лекарственной формы Р № 8, выполненных в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ.

    На фиг. 17 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 7 и лекарственной формы Р № 8, выполненных в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ.

    На фиг. 18 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 7, лекарственной формы Р № 9 и лекарственной формы Р № 10.

    На фиг. 19 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 7, лекарственной формы Р № 9 и лекарственной формы Р № 10.

    На фиг. 20 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 7, лекарственной формы Р № 9 и лекарственной формы Р № 10, выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ.

    На фиг. 21 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 7, лекарственной формы Р № 9 и лекарственной формы Р № 10, выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ.

    На фиг. 22 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 10, лекарственной формы Р № 11 и лекарственной формы Р № 12.

    На фиг. 23 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 10, лекарственной формы Р № 11 и лекарственной формы Р № 12.

    На фиг. 24 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 10, лекарственной формы Р № 11 и лекарственной формы Р № 12, выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ.

    На фиг. 25 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 10, лекарственной формы Р № 11 и лекарственной формы Р № 12, выполненных в виде двухслойных таблеток со слоем БВ и слоем ЗВ.

    На фиг. 26 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 10 в буферах с различными показателями рН и в дистиллированной воде.

    На фиг. 27 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 10 в буферах с различными показателями рН и в дистиллированной воде.

    На фиг. 28 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 10, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ, в буферах с различными показателями рН и в дистиллированной воде.

    На фиг. 29 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 10, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ, в буферах с различными показателями рН и в дистиллированной воде.

    На фиг. 30 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 7 при различных скоростях (об/мин) перемешивания при растворении.

    На фиг. 31 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 7 при различных скоростях (об/мин) перемешивания при растворении.

    На фиг. 32 представлен график кривой высвобождения АРАР из лекарственной формы Р № 7, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ, при различных скоростях (об/мин) перемешивания при растворении.

    На фиг. 33 представлен график кривой высвобождения трамадола НС1 из лекарственной формы Р № 7, выполненной в виде двухслойной таблетки со слоем БВ и слоем ЗВ, при различных скоростях (об/мин) перемешивания при растворении.

    На фиг. 34 показаны кривые растворения лекарственной формы Р № 13 для высвобождения (а) АРАР и (Ь) трамадола НС1 из Р № 13 при скорости перемешивания 50 об/мин, в буфере с показателем рН 1,2 в течение первых 2 ч и в буфере с показателем рН 6,8 через 2-12 ч.

    На фиг. 35 показана схема технологического процесса для производства двухслойных таблеток в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения Р № 13.

    На фиг. 36 показано графическое представление части кривых зависимости средней плазменной концентрации от времени для трамадола после нескольких пероральных приемов таблеток ЦЕТКАСЕТ и таблеток ЗВ в соответствии с настоящим изобретением.

    На фиг. 37 показано графическое представление части кривых зависимости средней плазменной концентрации от времени для АРАР после нескольких пероральных приемов таблеток ЦЕТКАСЕТ и таблеток ЗВ в соответствии с настоящим изобретением.

    Подробное описание

    Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном с согласованным замедленным высвобождением при растворении, что обеспечивает согласованное совокупное высвобождение трамадола и совокупное высвобождение ацетаминофена с течением времени. Замедленное высвобождение трамадола и ацетаминофена длится от 4 до 12 ч в течение всего периода высвобождения, в частности 10 ч или более. При замедленном высвобождении в момент времени, когда совокупное высвобождение трамадола составляет 40 вес.%, совокупное высвобождение ацетаминофена (в вес.%) отличается от совокупного высвобождения трамадола менее чем на 25 вес.%, в частности никогда не отличается от совокупного высвобождения трамадола более чем на 20 вес.% или никогда не отличается от совокупного высвобождения трамадола более чем на 10 вес.%. При этом совокупное высвобождение лекарственных препаратов при замедленном высвобождении определяют при помощи лопастного устройства II согласно Фармакопее США (метод И8Р II) при 37°С и 50 об/мин/900 мл ίη νίίτο с использованием в качестве среды растворения с показателем рН 6,8 воспроизводимой интестинальной жидкости без ферментов.

    Настоящее изобретение также относится к лекарственной форме, содержащей слой с замедленным высвобождением, присоединенный к слою с быстрым высвобождением, причем слой с замедленным высвобождением включает ацетаминофен и комплекс соли трамадола с каррагинаном, а слой с быстрым высвобождением включает ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс.

    Слой с замедленным высвобождением включает разрыхлитель, ацетаминофен и комплекс трамадола, при этом комплекс трамадола представляет собой комплекс из λ-каррагинана и трамадола НС1, а слой с быстрым высвобождением включает гидрофильную полимерную добавку, замедляющую высвобождение, ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс. Гидрофильная полимерная добавка, замедляющая высвобождение, выбрана из группы, состоящей из полисахаридов или их производных, агара, агарозы, камеди; а слой с замедленным высвобождением дополнительно включает гидроксипропилметилцеллюлозу и наполнитель.

    При этом в слое с замедленным высвобождением весовое соотношение ацетаминофена и трамадола в виде комплекса трамадола составляет от 1:1 до 20:1, в частности составляет от 5:1 до 10:1. В лекарственной форме слой, содержащий ацетаминофен и комплекс трамадола, представляет собой слой, в котором высвобождение как ацетаминофена, так и трамадола не подчиняется законам Фика, и в лекарственной форме слой, содержащий ацетаминофен и комплекс трамадола представляет собой слой, в котором при высвобождении ацетаминофена и трамадола показатель высвобождения η для трамадола равен приблизительно от 0,5 до 0,7, а показатель высвобождения η для ацетаминофена равен от 0,6 до 0,9 в уравнении Корсмейера и представляет собой слой, в котором при высвобождении ацетаминофена и трамадола отношение значения Т80 ацетаминофена к значению Т80 для трамадола составляет от 0,9 до 1,1 при Т80, равном 8 ч или более.

    Лекарственная форма обеспечивает согласованную доставку АРАР и трамадола в организм пациента при пероральном приеме. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лекарственной форме, которая обеспечивает согласованную доставку АРАР и трамадола в организм пациента через желудочнокишечный тракт посредством замедленного высвобождения препаратов во время растворения лекарственной формы, при котором высвобождение препаратов происходит постепенно в течение продолжительного периода времени.

    Настоящее изобретение также относится к способу изготовления лекарственной формы, включающему изготовление комплекса соли трамадола с каррагинаном и изготовлению прессованной лекарственной формы, содержащей комплекс соли трамадола с каррагинаном и ацетаминофен с согласованным замедленным высвобождением при растворении, что обеспечивает согласованное совокупное высвобождение трамадола и совокупное высвобождение ацетаминофена с течением времени. В способе используют соли трамадола и каррагинана для изготовления комплекса трамадола в виде пасты, высушивание пасты и получение из нее гранул и прессование гранул для изготовления прессованной лекарственной формы. В способе в качестве каррагинана используют лямбда-каррагинана для изготовления комплекса трамадола, получение из него гранул, прессование гранул для изготовления прессованной лекарственной формы и нанесение дополнительного слоя поверх упомянутой прессованной лекарственной формы, причем дополнительный слой включает гидрофильную полимерную добавку, замедляющую высвобождение, а также ацетаминофен и трамадол, не связанный в комплекс.

    Изобретение относится к применению комплекса соли трамадола с каррагинаном в производстве лекарственного средства для лечения боли, причем лекарственное средство содержит комплекс соли трамадола с каррагинаном и ацетаминофен, и характеризуется согласованным замедленным высвобож- 5 023149 дением трамадола и ацетаминофена при пероральном приеме пациентом лекарственного средства, что обеспечивает согласованное совокупное высвобождение трамадола и совокупное высвобождение ацетаминофена с течением времени.

    При описании настоящего изобретения будут использоваться приведенные ниже термины, определяемые следующим образом.

    В настоящем описании и в прилагаемых пунктах формулы изобретения формы единственного числа включают и множественные обозначения, если только содержание текста не определяет иного.

    Если в тексте не указано иное, в контексте настоящей публикации термин трамадол обозначает соль трамадола, обладающую свойством катионов образовывать комплексы с каррагинаном посредством межионного взаимодействия. Количество трамадола, упоминаемое в настоящей публикации, относится к эквиваленту трамадола НС1.

    Термин биологически активный компонент толкуется в самом широком смысле и обозначает любое вещество, обладающее каким-либо биологическим, целебным, терапевтическим или иным предполагаемым эффектом, например эффектом повышения проницаемости, обезболивания и контрацепции. В контексте настоящей публикации термин лекарственный препарат относится к любому веществу, предназначенному для получения какого-либо биологического, целебного, терапевтического или иного предполагаемого эффекта.

    На фиг. 1А показано схематическое изображение поперечного разреза двухслойной таблетки, т.е. таблетки, состоящей из двух слоев. В двухслойной таблетке оба слоя находятся в прямом и непосредственном контакте, один слой расположен поверх другого слоя. В одном варианте осуществления таблетка 20 включает слой с замедленным высвобождением (ЗВ) 24 (содержащий частицы комплекса трамадола 28), соединенный со слоем с быстрым высвобождением (БВ) 22. Лекарственная форма имеет только два слоя, содержащих активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) (АРАР и трамадол). В другом варианте осуществления структура, показанная на фиг. 1А, может входить в состав лекарственной формы, изображенной в разрезе на фиг. 1В. Такая лекарственная форма может иметь традиционную форму драже, продолговатой таблетки, сферическую форму, цилиндрическую форму и т.д., любая из которых называется в данной публикации для удобства таблетка, если для термина таблетка не приводится иного особого определения. В лекарственной форме, показанной на фиг. 1В, таблетка 30 включает слой с замедленным высвобождением (ЗВ) 24 (содержащий частицы комплекса трамадола 28), окруженный слоем с быстрым высвобождением (БВ) 22. Таким образом, слой ЗВ может быть ядром (предпочтительно в форме слоя или таблетки), окруженным слоем БВ. Кроме того, таблетка может состоять из слоя ЗВ, находящегося между двумя слоями БВ, как таблетка 40, показанная на фиг. 1С. Таблетка любой формы может дополнительно включать наружную оболочку (или покрытие, хотя оно не показано на фиг. 1А1С). Наружная оболочка окружает слой БВ 22 и любое вещество из слоя ЗВ, не окруженное слоем БВ.

    В одном аспекте лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением представляет собой твердую прессованную лекарственную форму, медленно выделяющую АРАР и трамадол в течение продолжительного времени посредством замедленного высвобождения. Например, твердая прессованная лекарственная форма может представлять собой однослойную или двухслойную таблетку или представлять собой ядро, окруженное наружным слоем с быстрым высвобождением (или немедленным высвобождением). В целом, твердая прессованная лекарственная форма включает комплекс трамадола, медленно выделяющий активный компонент трамадол в желудочно-кишечный тракт и всасывающийся из него. Образование комплекса на основе каррагинана и основного лекарственного препарата описано в публикации Αβίιζζί с1 а1., ‘Тпйиеисе о£ Сотр1ех 5о1иЫ1йу оп Ротти1айоп5 Ьакеб оп ЬатЬба Саггадеепап аиб Вакьс Огидк, ΑΑΡ8 РЬатт§сГГесЬ 2002; 3(3) Атйс1е 27.

    Комплекс трамадола включает соль трамадола. Трамадол выпускается в продажу компанией Отипеп1йа1. Способы производства трамадола известны в соответствующей отрасли, как, например, описано в патенте США № 3652589 и в публикации КЕ 39221, которые включены в настоящую публикацию посредством ссылки. О-десметил-трамадол получают путем обработки трамадола как свободного основания в условиях реакции О-десметилирования, например, путем его взаимодействия с сильным основанием, таким как ЫаОН или КОН, тиофенолом и диэтиленгликолем (ДЭГ), при нагреве до точки кипения. См. публикацию ХУйбек е1 а1., 1. Огд. СЬе1п.. 36, 721 (1971). В качестве препарата трамадола для образования комплекса с анионным полимером предпочтительным является трамадол НС1. Предполагается, что использование основания трамадола или различных солей в сочетании с трамадолом, например различных галогенных солей и т.д. трамадола, не окажет значительного влияния на образование комплекса трамадола с каррагинаном и, следовательно, не приведет к существенной разнице в скорости высвобождения готовой таблетки ЗВ. Специалисты отрасли могут скорректировать рецептуру соответствующим образом исходя из настоящего описания без необходимости проведения излишних экспериментов.

    В качестве комплексообразующих полимеров используются растворимые в воде гелеобразующие анионные полимеры; они содержат боковые группы, такие как сульфаты, карбоксилаты, фосфаты или другие отрицательно заряженные группы, взаимодействующие с катионным лекарственным препаратом. В качестве комплексообразующего полимера предпочтительно используется полисахаридное вещество с боковыми анионными группами (другими словами, анионный полисахарид, в особенности сульфатиро- 6 023149 ванный полисахарид). Особенно предпочтительным является каррагинан. Каррагинаны — это сульфатированные полисахариды, получаемые из морских водорослей. Обычно каррагинаны разделяются на несколько типов: каппа, йота и лямбда, все из которых образуют гели с водой при комнатной температуре. Разные типы каррагинанов могут образовывать гели, обладающие разными характеристиками мягкости или жесткости. Образование комплекса λ-каррагинана с основными лекарственными препаратами описано в публикации Αβίιζζί с1 а1. (ΆΛΡδ РНагтЗсИсеН 2002; 3(3) Лтйс1е 27), включенной в настоящий документ посредством ссылки.

    Комплексообразующие полимеры биологически совместимы и нетоксичны. Они обладают достаточно высокой молекулярной массой, позволяющей приготовить гель на основе активного компонента. Хотя авторы настоящего изобретения не желают быть связанными какой-либо конкретной теорией, считается, что катионный лекарственный препарат взаимодействует с анионными боковыми группами анионного полимера, что ведет к электростатическим взаимодействиям между цепочками полимера, в результате которых цепочки полимера располагаются таким образом, что проникновение полярного растворителя (например, воды) в структуру геля к трамадолу замедляется. Как правило, молекулярная масса λ-каррагинана составляет приблизительно 100000-500000 Да. λ-Каррагинан выпускается на продажу в двух разновидностях, различающихся вязкостью. Одна разновидность — это νίδΟΑΚΙΝ® ΟΡ 109 производства компании РМС (низковязкий каррагинан, имеющий вязкость приблизительно 760 сП, измеренная при 37°С и скорости сдвига 20 с -1 ), а другая — νίδί’.’ΛΡ.ΙΝ® ΟΡ 209 (высокой плотности, имеющий вязкость приблизительно 1600 сП, измеренную при 37°С и скорости сдвига 20 с -1 ). В ходе настоящего исследования было обнаружено, что νίδί’.’ΛΡ.ΙΝ® ΟΡ 109 является более удобным. Предпочтительный тип каррагинана — это λ-каррагинан с низкой молекулярной массой. Также можно использовать другие каррагинаны, например к-каррагинан. λ-Каррагинан характеризуется наибольшим количеством сульфатных групп в сравнении с аналогичными разновидностями каппа- и йота-каррагинана. Было продемонстрировано, что λ-каррагинан интенсивно взаимодействует с лекарственными препаратами, обладающими хорошей растворимостью, и авторы изобретения доказали, что он очень хорошо взаимодействует с трамадолом. В таблице ниже показано, что каррагинан эффективен в качестве комплексообразующего агента с трамадолом для замедления высвобождения трамадола.

    Комплексообразование с λ-каррагинаном для уменьшения разницы в продолжительности высвобождения (соотношение Т80)

    А (не содержащий комплекс)В (Лямбда) С (Каппа) Р (ЕС)

    ЪоОО Тао отношение Ацетаминофен Трамадол 17.7 7.3 2.4 20.0 14.3 1.4 17.6 8.6 2.0 18.8 8.7 2.2
    Ацетаминофен 0.658 0.708 0.524 0.672
    л Трамадол 0.471 0.542 0.437 0.439

    Как показано в табл. 1 выше, λ-каррагинан имеет наименьшее значение соотношения Т80 (1,4). Т80 означает время, за которое суммарное растворение АРАР (и аналогично для трамадола, если в качестве лекарственного препарата используется трамадол) достигает 80%. Соотношение Т80 означает (Т80 АРАР/ Т80 трамадола). Наименьшее значение соотношения Т80 (1,4) в лекарственной форме на основе λкаррагинана означает, что разница в скорости растворения между двумя активными фармацевтическими ингредиентами (АФИ), т.е. лекарственными препаратами, в данной лекарственной форме уменьшается наиболее эффективно. Для сравнения, соотношение Т80 для лекарственной формы на основе ккаррагинана равно 2,0, для лекарственной формы на основе этилцеллюлозы (ЭЦ) — 2,2, а для лекарственной формы, не содержащей комплекса — 2,4. Следовательно, этилцеллюлоза также действует как добавка, замедляющая высвобождение, но она менее эффективна, чем каррагинан. Показатель диффузии η (как описано ниже) для λ-каррагинана также продемонстрировал характеристики в большей степени нулевого порядка.

    Другие анионные вещества, пригодные для использования с целью образования комплексов с трамадолом, включают альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу и т.д. Однако комплексообразующая способность других анионных веществ слабее, чем у каррагинана. В качестве анионного вещества для образования комплексов с трамадолом также можно использовать другие сульфатированные или сульфированные полисахариды или полимеры, включая сульфат декстрана или сильную катионообменную смолу (ЛМБЕКПТЕ ΙΡΡ69).

    Для получения комплекса трамадола весовое соотношение трамадола и анионного полимерного вещества (например, каррагинана) обычно варьируется от приблизительно 1:0,1 до приблизительно 1:100, предпочтительно от приблизительно 1:0,5 до приблизительно 1:10.

    В составе твердой прессованной лекарственной формы АРАР и трамадол обычно присутствуют в весовом соотношении АРАР к трамадолу приблизительно от 20:1 до 1:1, предпочтительно приблизительно от 5:1 до 10:1, предпочтительнее приблизительно от 6:1 до 9:1. Более того, в слое с быстрым вы- 7 023149 свобождением (БВ) АРАР и трамадол обычно присутствуют в весовом соотношении АРАР к трамадолу приблизительно от 20:1 до 1:1, предпочтительно приблизительно от 5:1 до 18:1, предпочтительнее приблизительно от 10:1 до 16:1. Авторы изобретения пришли к заключению, что при соотношении АРАР к трамадолу в указанных пределах возможно обеспечить согласованную доставку этих двух препаратов с очень близкими значениями суммарной скорости высвобождения (в вес.%) в одной таблетке, что обеспечивает суммарное высвобождение в основном более 30 вес.% в течение первого часа доставки, с поддержанием замедленного высвобождения в течение приблизительно 12 ч.

    Слой БВ, который можно присоединить к слою ЗВ, включает АРАР, трамадол и вспомогательные вещества, такие как разрыхлители, связывающие вещества и наполнители. В качестве вспомогательных веществ можно использовать стеарат магния, порошковую целлюлозу, кукурузный крахмал, клейстеризованный крахмал и карбоксиметилкрахмал натрия. Легкорастворимые связывающие вещества, такие как клейстеризованный крахмал, поливинилпирролидон, камеди и т.д., обеспечивают временное связывание различных ингредиентов до попадания лекарственной формы в водную среду. Такие связывающие вещества быстро растворяются, что ведет к распаду слоя БВ с высвобождением лекарственных препаратов. Разрыхлители, такие как карбоксиметилкрахмал натрия, порошковая целлюлоза, волокнистая целлюлоза и порошковый диоксид кремния, обеспечивают легкий и равномерный распад слоя БВ после растворения связывающего вещества. Также можно использовать стеарат магния и стеарилфумарат натрия в качестве скользящих веществ.

    Что касается слоя ЗВ, не принимая во внимание соседний с ним слой БВ, авторам изобретения удалось достичь высвобождения, при котором в момент времени, когда суммарное высвобождение трамадола составляет 40 вес.%, суммарное высвобождение АРАР отличается от суммарного высвобождения трамадола менее чем на 25 вес.%. Авторам изобретения также удалось достичь такого высвобождения, при котором в ходе замедленного высвобождения, начиная с момента времени, в который суммарное высвобождение трамадола составляет 40 вес.%, суммарное высвобождение АРАР (в вес.%) никогда не отличается от суммарного высвобождения трамадола более чем на 20 вес.%. Авторам изобретения также удалось достичь высвобождения, при котором в момент времени, когда суммарное высвобождение трамадола составляет 40 вес.%, суммарное высвобождение АРАР (в вес.%) никогда не отличается от суммарного высвобождения трамадола более чем на 10 вес.%. Кроме того, авторам изобретения удалось достичь того, что при замедленном высвобождении после первого часа для замедленного высвобождения в течение по меньшей мере 12 ч суммарное высвобождение АРАР (в вес.%) никогда не отличается от суммарного высвобождения трамадола (в вес.%) более чем на 10 вес.%. Значения суммарного высвобождения при замедленном высвобождении можно определить при помощи устройства II по Фармакопее США (И8Р II) при 37°С и 50 об/мин/900 мл ίη νίίτο в буферном растворе для растворения при рН 6,8 (стандартная воспроизводимая интестинальная жидкость по Фармакопее США, но без ферментов).

    Часть таблетки (например, один из слоев двухслойной таблетки) в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно изготавливают путем прессования частиц, причем частицы или гранулы содержат активный фармацевтический ингредиент, а также другие допустимые вспомогательные вещества. Материалы, входящие в состав слоя с замедленным высвобождением, прессуют с получением прессованной единицы, а затем покрывают слоем с быстрым высвобождением, получая таблетку, показанную на фиг. 1А и т.д. Данные частицы предпочтительно имеют средний диаметр приблизительно от 30 до 3000 мкм, предпочтительнее приблизительно от 100 до 1000 мкм, а наиболее предпочтительно приблизительно от 150 до 400 мкм. Термин диаметр частиц для частиц некруглой формы обычно относится к большему размеру частицы.

    Предпочтительно, чтобы комплекс трамадола имел размеры частиц с диаметром частицы приблизительно от 30 до 3000 мкм, предпочтительнее от 100 до 900 мкм, а наиболее предпочтительно от 150 до 300 мкм.

    Слой с замедленным высвобождением или ядро может содержать различные не растворимые в воде вещества, например вспомогательные вещества. Примеры таких не растворимых в воде веществ включают полимеры, в том числе гидрофобные полимеры. Примеры применимых неастворимых в воде веществ включают, в том числе, одно или несколько из перечисленных далее веществ: этилцеллюлоза, бутилцелюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы и тому подобные.

    Слой ЗВ или ядро получают путем смешивания активного фармацевтического ингредиента и по меньшей мере одного агента, способного ограничить высвобождение активного ингредиента, а также других ингредиентов. К примеру, слой ЗВ или ядро может содержать большое множество вспомогательных веществ, включая разбавители, регуляторы сыпучести (глиданты), связывающие вещества, растворители для гранулирования, гранулирующие добавки, антислеживатели, буферы и скользящие вещества. Например, возможные разбавители включают одно или несколько из следующих веществ: сахара, например сахароза, лактоза, маннит, глюкоза; крахмал; микрокристаллическая целлюлоза; сорбит, мальтодекстрин, соли кальция и натрия, например фосфат кальция; сульфат кальция; сульфат натрия или аналогичный безводный сульфат; лактат кальция; другие производные лактозы, например безводная лактоза; а также моногидрат лактозы. Одним предпочтительным разбавителем является лактоза.

    Связывающее вещество (связывающие вещества) используется (используются) для связывания ве- 8 023149 ществ (например, веществ, входящих в состав слоя ЗВ). Соответствующие связывающие вещества включают один или несколько из следующих примеров: поливиниловый спирт, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, поливинилпирролидон, сахароза, сорбит, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоли, аравийская камедь, желатин, агар, полиэтиленоксид (ПЭО) и т.д. В рецептурах лекарственных форм предпочтительно используется ГПМЦ, поскольку она проявляет тенденцию к продлению времени высвобождения. ГПМЦ Е5 имеет гораздо более низкую молекулярную массу, чем ГПМЦ К4М, и служит в качестве связывающего вещества. Вязкость раствора с содержанием 2% ГПМЦ Е5 составляет приблизительно 5 сП, а раствора с содержанием 2% ГПМЦ К4М приблизительно 4000 сП. Из-за разницы в вязкости ГПМЦ Е5 является предпочтительным связывающим веществом для грануляции при изготовлении лекарственных форм с быстрым высвобождением (БВ), а ГПМЦ К4М предпочтительно используется в составе лекарственных форм с замедленным высвобождением. Другим предпочтительным веществом является полиэтиленоксид. При высвобождении препарата из лекарственной формы вначале вода проникает в структуру полимера; затем в ответ на проникновение воды происходит релаксация полимерной цепи. В результате молекулы лекарственного препарата диффундируют сквозь полимер по мере его набухания. Связывающие вещества, такие как ГПМЦ и ПЭО, также обладают свойством образования геля, затрудняющего проникновение жидкости к лекарственному препарату, благодаря чему высвобождение препарата из лекарственной формы замедляется. Благодаря своей высокой молекулярной массе и вязкости ГПМЦ и ПЭО являются полезными ингредиентами для лекарственных форм замедленного действия.

    Скользящие вещества и антислеживатели включают, в том числе, одно или несколько из следующих веществ: тальк, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту, воски, гидрогенизированное растительное масло, полиэтиленгликоли, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и Л-лейцин. Полезными скользящими веществами являются добавки на основе диоксида кремния, например АЕКО81Ь, который представляет собой выпускаемый на продажу коллоидный диоксид кремния — ультрамикроскопический пирогенный диоксид кремния с размерами частиц приблизительно 15 нм.

    В некоторых случаях на таблетку может наноситься одна или несколько наружных оболочек для защиты таблетки во время фасовки и упаковки, транспортировки, а также для облегчения процесса проглатывания. Такие наружные оболочки предпочтительно быстро распадаются, позволяя быстрое высвобождение активных ингредиентов из слоя с быстрым высвобождением. Оболочка может включать одно или несколько веществ для нанесения покрытия на таблетку. Соответствующие вещества для нанесения покрытия включают желатин, сахариды (например, моносахариды, дисахариды, полисахариды, такие как крахмал, производные целлюлозы). Другие пригодные вещества для нанесения покрытия включают многоатомные спирты, такие как ксилит, маннит, сорбит, полиалкиленгликоли и т.п. Такие вещества для нанесения покрытия и способы их применения известны специалистам отрасли. Примерами соответствующих материалов для нанесения покрытия являются продукты §иКЕЬЕА§Е и ΟΡΑΌΚ.Υ (оба производства компании Со1огсоп, г. Уэст-Пойнт, штат Пенсильвания, США). Оборудование и способы нанесения покрытий на таблетки хорошо известны в отрасли производства таблеток. Кроме того, в некоторых случаях в качестве защитного покрытия для получения более глянцевой поверхности может применяться воскообразное вещество, например карнаубский воск.

    Технология производства лекарственных форм в виде таблеток в соответствии с настоящим изобретением предполагает использование традиционных технических приемов, применяемых при изготовлении таблеток. В одном аспекте из материала с замедленным высвобождением получают слой с замедленным высвобождением, после чего его покрывают слоем с быстрым высвобождением, а затем (в некоторых случаях) одной или несколькими наружными оболочками. Материал ЗВ также может представлять собой ядро таблетки. Материал ЗВ получают путем спрессовывания частиц ингредиентов в прессованную форму. Предпочтительно прессованная форма варианта осуществления настоящего изобретения обладает твердостью приблизительно от 4 до 20 кгс/см 2 Кроме того, ингредиенты в виде частиц или гранул можно получить путем грануляции с применением одной или нескольких технологий или соответствующих технических приемов, включая грануляцию в грануляторах различных видов: гранулятор с низкой степенью сдвига, гранулятор с псевдоожиженным слоем, гранулятор с высокой степенью сдвига и тому подобные.

    Таблетки в соответствии с настоящим изобретением могут быть изготовлены любым способом, известным в отрасли. Традиционные способы производства таблеток включают прямое прессование (сухое смешивание), сухую грануляцию с последующим прессованием и влажную грануляцию с последующим прессованием.

    Предпочтительно таблетка или слой таблетки изготавливают способом прямого прессования, который предусматривает прямое прессование смеси активных ингредиентов. Например, после смешивания порошкообразную смесь загружают в полость матрицы таблеточного пресса (такого как роторный пресс), который прессует материал в виде таблеток. В контексте настоящей публикации таблетки могут иметь традиционную продолговатую форму, имеющую прямоугольное сечение со скругленными углами, сферическую форму, дискообразную форму драже и т.п. Материалы прессуются в форму таблетки до

    — 9 023149 твердости предпочтительно приблизительно от 2 до 6 кгс, с предпочтительным значением приблизительно 4 кгс для сухой таблетки. В настоящем изобретении слой БВ, слой ЗВ или таблетки прессовали с применением технологии влажной грануляции, до твердости 6 кгс или выше.

    После изготовления частиц или гранул перед прессованием частиц материал сушат в условиях, достаточных для получения гранул с предпочтительным содержанием воды не более 0,5 вес.%. В настоящем изобретении для гранул БВ и ЗВ после сушки в ходе анализа на потерю в массе при высушивании получены результаты содержания влаги от 1,0 до 3,0%. Материалы сушат при предпочтительной температуре приблизительно 50°С. Сушка предпочтительно проводится в температурном интервале приблизительно от 40 до 50°С в течение необходимого времени, например 12-16 ч, до удаления жидкости, например растворителей и(или) воды. В лабораторных масштабах время сушки составляет 12-16 ч. В промышленных масштабах время сушки может быть короче, например приблизительно от 0,5 до 2 ч, за счет использования сушилки с псевдоожиженным слоем.

    При изготовлении двухслойной таблетки один слой наносится поверх другого слоя, например слой материала БВ наносится на слой ЗВ (или присоединяется к слою ЗВ) либо наоборот. Аналогичным образом, лекарственная форма, состоящая из слоя ЗВ, находящегося между двумя слоями БВ, может быть изготовлена таким же способом. Аналогично окружающий слой материала БВ может наноситься на ядро для получения таблетки ЗВ, состоящей из слоя БВ, окружающего ядро ЗВ, так что таблетка обеспечивает быстрое высвобождение, а также замедленное высвобождение для обезболивания при лечении пациента.

    Оборудование и способы формования таблеток, содержащих несколько слоев, или таблеток, состоящих из твердого ядра, покрытого окружающим его слоем, хорошо известны в отрасли производства таблеток. Например, нанесение слоя с быстрым высвобождением на ядро с замедленным высвобождением достигается целым рядом различных технологий грануляции. Кроме того, двухслойные таблетки можно изготавливать при помощи двухслойного таблеточного пресса. Один способ изготовления двухслойных таблеток заключается в прессовании гранул или частиц в один слой (например, материала ЗВ) с последующим прессованием гранул или частиц для другого слоя (например, материала БВ) на первом слое с получением двухслойной структуры, подобной таблетке. Для получения трехслойной таблетки на выбранную сторону (например, на сторону ЗВ) двухслойной структуры, подобной таблетке, может наноситься прессованием третий слой (например, слой БВ).

    Как правило, из всего количества активного ингредиента во всей таблетке в соответствии с настоящим изобретением приблизительно 30-90 вес.%, предпочтительно приблизительно 40-80 вес.%, предпочтительнее приблизительно 50-70 вес.% препарата АРАР находится в ядре ЗВ таблетки. С другой стороны, как правило, в ядре ЗВ таблетки находится приблизительно 30-100 вес.%, предпочтительно приблизительно 50-90 вес.%, предпочтительнее приблизительно 60-80 вес.% трамадола. Оставшееся количество активных ингредиентов (АРАР и трамадола) может находиться в слое БВ рядом со слоем ЗВ для обеспечения быстрого подъема уровня содержания лекарственных препаратов в сыворотке крови с целью достижения терапевтического эффекта.

    Методики и оборудование.

    Ниже описано типичное приблизительное оборудование и методики, рекомендуемые для изготовления, оценки и применения лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением. λКаррагинан приводится в качестве наглядного примера. Матричные таблетки изготавливали методом влажной грануляции. Подробный состав различных композиций приводится в таблицах, представленных ниже. В целом, в процессе изготовления лекарственных форм трамадол НС1 растворяли в 60%-м растворе этанола (в соотношении 1:1,5 мас./об.), после чего изготавливали комплекс, медленно прибавляя λкаррагинан к полученному раствору трамадола НС1 при перемешивании смеси в сосуде с широким горлом при помощи мешалки. Затем полученный комплекс смешивали с предварительно приготовленной порошкообразной смесью АРАР/ГПМЦ с получением густой влажной пасты. Пасту пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм и сушили при 45°С в течение ночи. Высушенные гранулы пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм и смешивали с образующими матрицу полимерами и другими вспомогательными веществами, включая стеарат Мд. Из полученных гранул прессовали таблетки массой приблизительно 600 мг каждая при помощи роторного таблеточного пресса, оснащенного овальным пуансоном 19,5 мм х 8,5 мм и набором матриц. Усилие прессования составляло приблизительно 20 кН, а твердость и толщина получаемых таблеток приблизительно 7-10 кгс и 3,9 мм соответственно. Все таблетки хранили в герметичных контейнерах при комнатной температуре и использовали для дальнейшего исследования.

    Для смешивания и растирания активных ингредиентов и вспомогательных веществ применяли смеситель Κ5δδ (производства компании КПскеп Άίά, США). Для грануляции и просеивания соединений использовали гранулятор ЛК400 тип РО8 (производства компании Ег\уска. Германия). Для прессования таблеток, соответственно, использовали роторный таблеточный пресс ΖΡ198 (производства компании 8ЬаидЬа1 Папке Ркагтасеийса1 Масктпету Со., Ый., Китай). Для проведения испытания на растворение прессованных таблеток ίη νίίτο использовали систему контроля растворения ΥΚ7000 (производства компании УАМКЕЬ, Германия), а для количественного анализа использовали жидкостный хроматограф ЬС- 10 023149

    10А НРЬС производства компании δΗΙΜΛΌΖυ. Систему контроля растворения можно использовать при тестировании как способом I по Фармакопее США (υδΡ I, вращающаяся корзинка), так и способом II по Фармакопее США (υδΡ II, устройство с лопастями). Описание способов испытания на растворение по Фармакопее США приводится в разделе ОйкоЬиюп, ТЬе ипЪеб δίαίοκ РЬаттасореьа, 301Ь еб., рр. 277284, ТЬе ипЪеб δίаΐек РЬаттасоре1а1 Сопуепбоп, г. Роквилл, штат Мэриленд, 2007 г. В соответствующей отрасли известно, что испытания на растворение, такие как υδΡ I и υδΡ II, дают возможность правдоподобно спрогнозировать растворение лекарственных препаратов ш νί\Ό в желудочно-кишечном тракте человека. Благодаря успешному сопоставлению результатов т-уЬго/т-уАо управление ΡΌΛ включило испытание на растворение методами υ δΡ как одно из необходимых испытаний для разработки пероральных лекарственных форм. См., например, (1) Эгекктап, .ГептГет В.; Атьбоп, Оотбоп Ь.; Керрак, СЬпкЮк; δίκιΐι, Утоб Ρ, реферат публикации ЭбкоЬиюп 1екбпд ак а ртодпокбс 1оо1 Тот ога1 бгид аЬкотрбоп: тппебб а!е ге1еаке бокаде Гогтк, ΡЬа^тасеибса1 КекеагсЬ (1998), 15(1), 11-22, Ρ1епит ΡиЬ1^кЬ^пд Согр.; (2) δίκ-ιί, Утоб Ρ., реферат публикации ТЬе го1е оГ ббкоЬЮоп 1екбпд ίπ Не гедц1абоп оГ ΡЬа^тасеибса1к: 1Ье ΡΌΛ реткресйуе, ΡЬа^тасеиί^са1 ЭбкоЬиюп Текбпд (2005), 81-96, Тау1ог & Ртапськ, Воса КаЮп, Р1опба; и (3) Срроог, У. К. δ., реферат публикации Кеди1а1оту реткресбуек оп ш уЬго (б1кко1ибоп)/ш νί\Ό (ЬюауабаЬбЬу) соггекЮопк, Управление клинической фармакологии и биофармацевтики, Управление США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (ΡΌΛ), Центр оценки и исследований биопрепаратов, г. Роквилл, штат Мэриленд, США, журнал 1оитпа1 оГ Сойто11еб Ке1еаке (2001), 72(1-3), 127132, Е1ке\зег δ^ιτ^ бе1апб Ыб.

    Типичным каррагинаном является λ-каррагинан. λ-Каррагинаны (УКСАКШ® ΟΡ109, УКСАКШ® ΟΡ209) были получены от компании РМС В|оБо1утегк. ГПМЦ 2910 (МЕТНОСЕЬ® Κ4Μ,), ГПМЦ 2208 (МЕТНОСЕЬ™ Е5, МЕТНОСЕЬ™ Е15) и полиэтиленоксид (ΡΟΕΥΟΧ® \ΥδΚ Ν12Κ) были предоставлены компанией СОЬОКСОК

    Исследования высвобождения ш уЬго лекарственных препаратов из приготовленных матричных таблеток проводились в течение 12 ч с применением системы контроля растворения УК7000 в соответствии с методом υδΡ II (на устройстве с лопастями) в условиях 50-100 об/мин/900 мл при 37±0,5°С в различных средах растворения (буферные растворы с показателями рН 1,2, рН 4,0, рН 6,8 и дистиллированная вода, приготовленные в соответствии с Фармакопеей США). В качестве буферного раствора с показателем рН 6,8 использовали воспроизводимую интестинальную жидкость по Фармакопее США без ферментов; в качестве буферного раствора с показателем рН 1,2 использовали воспроизводимый желудочный сок по Фармакопее США без ферментов; в качестве буферного раствора с показателем рН 4,0 использовали раствор уксусной кислоты концентрацией 0,05 моль/л и раствор ацетата натрия концентрацией 0,05 моль/л, отрегулированный до рН 4,0. Образцы сред растворения (буферных растворов с показателями рН 1,2, рН 4,0, рН 6,8 и дистиллированной воды) отбирали через равные промежутки времени и фильтровали через мембрану 0,45 мкм, после чего в среде высвобождения измеряли концентрацию трамадола НС1 и АРАР методом ВЭЖХ в описанных ниже условиях. В качестве колонки для анализа методом ВЭЖХ использовалась колонка Х1етта ΚΡ8 (4,6х5,0 мм, 5 мкм, производства компании \Уа1егк, США), а в качестве подвижной фазы использовался раствор, содержащий 0,5%-ный водный раствор №-1С1/метанол (85/15). Скорость потока подвижной фазы составляла 1 мл/мин, а объем вводимой пробы 10 мкл. В качестве детектора использовали УФ-детектор δΗIΜΛ^Ζυ δΡΌ-ЮА при установленной длине волны детектирования 275 нм.

    Количество лекарственного препарата, присутствующего в образцах, рассчитывали с использованием соответствующих градуировочных графиков, построенных на основе эталонных образцов. Количество препарата, растворенное за определенный период времени, наносили на график в виде кривой зависимости процентной доли высвобождения от времени. Данные о результатах растворения обрабатывали в соответствии с приведенным ниже широкоизвестным показательным уравнением (уравнение Корсмейера в математическом моделировании), которое используется в данной отрасли для описания характера высвобождения лекарственного препарата из полимерной системы.

    М./М кГ где М,/Мм — частичное высвобождение лекарственного препарата в момент времени I; к — константа скорости высвобождения, включающая макромолекулярные полимерные системы и лекарственный препарат, а величина показателя высвобождения п — показатель диффузии, указывающий на механизм высвобождения лекарственного препарата. Значение п для таблетки, если п=0,45, свидетельствует о классическом высвобождении по законам Фика (случай I, высвобождение, контролируемое диффузией), 0,450,89 — о высвобождении в соответствии с крайним вариантом случая II. Аномальный транспорт препарата (не подчиняющийся законам Фика) относится к случаю высвобождения лекарственного препарата, контролируемого диффузией и эрозией в сочетании.

    Также использовались безмодельные подходы (например, определение эффективности растворения (ЭЕ) и среднего времени растворения (МОТ)) для сравнения различий в степени высвобождения лекар- 11 023149 ственных препаратов и в скорости высвобождения из различных приготовленных лекарственных форм и для перевода различий в характеристиках в единое значение

    Площадь ПОД кривой растворения (растворение, 0-12 ч) ϋΕ (%) = 100х _ (100%*12 ч) которое определяется как площадь под кривой растворения до определенного момента времени 1, выраженная как процентная доля площади прямоугольника, отражающей 100% растворение за то же время. ΜΌΤ — это мера скорости растворения: чем выше ΜΌΤ, тем медленнее скорость растворения.

    где ί — это переменная, обозначающая номер образца, отобранного для определения характеристик растворения, η — количество образцов, отобранных для определения растворения характеристик, 1<.р. время в срединной точке между временем отбора образца ί и ί-1, а ΔΜ — количество лекарственного препарата, растворенного между моментами времени ί и ί-1.

    В приведенных ниже примерах для образования комплекса использовали трамадол НС1, т.е. рацемическую соль цис-(2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил)циклогексан-1-ол, ί’.’ι6Η25ΝΟ2)Ηί’.Ί. В ходе испытания на определение направления вращения плоскости поляризации света трамадола НС1 поворота плоскости поляризации линейно поляризованного света не наблюдалось. Тем не менее, поскольку комплексообразование представляет собой взаимодействие трамадола, обладающего свойствами катиона, с каррагинаном, имеющим сульфатные группы, ожидается, что другие энантиомеры трамадола НС1 образуют комплексы с каррагинаном аналогичным образом.

    Пример 1. Приготовление комплекса трамадола.

    Вначале 1 г трамадола НС1 растворяли в 2 мл деионизированной воды. Полученный раствор лекарственного препарата имел кислый показатель рН. Затем в раствор лекарственного препарата добавляли 0,8 г λ-каррагинана (ΥΙδΟΆΚίΝ СР-1 09 производства компании ВМС) и растирали в порошок в течение приблизительно 5 мин при помощи ступки и пестика для получения комплекса трамадола в виде пасты. Пасту сушили при 40°С в печи в течение ночи. Высушенный комплекс измельчали при помощи ступки и пестика и пропускали через сито 40 меш. Содержание трамадола в полученном комплексе измеряли методом ВЭЖХ. Требуемое весовое соотношение трамадола и каррагинана составляло 1,0/0,8.

    Пример 2. Приготовление комплекса трамадола.

    В данном примере приготавливали комплекс в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, за исключением того, что требуемое весовое соотношение трамадола и каррагинана составляло 1,01/1,0.

    Пример 3. Приготовление комплекса трамадола.

    В данном примере приготавливали комплекс в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, за исключением того, что требуемое весовое соотношение трамадола и каррагинана составляло 1,01/1,25.

    Пример 4. Высвобождение комплекса трамадола и не связанного в комплекс трамадола.

    Вначале вспомогательные вещества, перечисленные в табл. 2, пропускали через сито 40 меш. Затем приготавливали сухую смесь комплекса трамадола, приготовленного в соответствии с примером 1, или не связанного трамадола с пропущенными через сито вспомогательными веществами в соответствии с рецептурами композиций, приведенными в табл. 2. По 600 мг каждой сухой смеси прессовали в таблетку при помощи пуансона размером 0,71 см (9/32 дюйма) под усилием прессования 1 метрическая тонна. Давление в 1 метрическую тонну соответствует 57 МПа.

    Композиции А и В (вес.%)

    Компонент А в
    Грамадол НС1 112, 5
    АРАР 54,2 54,2
    ГПМЦ К4М 15,0 15,0
    Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) 17,3 7,3
    Стеарат Мд 1,0 1,0
    Комплекс из Примера 1 22,5

    Для трамадола и АРАР строили кривые высвобождения в воспроизводимой интестинальной жидкости (стандартный образец по Фармакопее США, рН 6,8, без ферментов) при 50 об/мин с использованием метода И8Р I. Концентрации трамадола и АРАР в среде высвобождения измеряли методом ВЭЖХ (ко- 12 023149 лонка ХТегга РР8 компании \Уа1сгк. 5 мкм, 4,6×50 мм; подвижная фаза 0,5%ЫаС1 в воде: МеОН, 85:15 по объему). На фиг. 2 показана кривая высвобождения комбинации АРАР/трамадол из матрицы, в состав которой входит комплекс трамадола и не связанный в комплекс трамадол. На кривой с точками данных, обозначенных черными кружками, представлены данные для АРАР в составе лекарственной формы А, с точками данных, обозначенных незакрашенными кружками — данные для трамадола в составе лекарственной формы А, с точками данных, обозначенных черными треугольниками — данные для АРАР в составе лекарственной формы В, а с точками данных, обозначенных незакрашенными треугольниками данные для трамадола в составе лекарственной формы В. Приведенные данные свидетельствуют о том, что скорость высвобождения трамадола значительно превышает скорость высвобождения АРАР, при этом значения показателя Т80, определенного как время, за которое высвобождается 80% лекарственного препарата, составляют 7,3 и 17,7 ч соответственно. Существовала разница в продолжительности высвобождения между этими двумя лекарственными препаратами, при которой соотношение Т80 равно 2,4. Для композиции В, в состав которой входил трамадол в комплексе с каррагинаном, эта разница в продолжительности высвобождения существенно уменьшилась. Соотношение Т80 снизилось с 2,4 до 1,4, при этом значение р составляло
    Пример 5. Влияние ГПМЦ.

    В данном примере повторяли процедуру приготовления таблетки и методику определения характеристик высвобождения из примера 4, за исключением того, что состав таблетки изменяли для получения широкого диапазона значений продолжительности высвобождения. В табл. 3 показаны составы композиций, использовавшихся для приготовления таблеток.

    Композиции С, Ό и Е: с различным содержанием ГПМЦ К4М (вес.%)

    Компонент С ϋ Е
    Комплекс из Примера 1 22,5 22,5 22, 5
    АРАР 54,2 54,2 54,2
    ГПМЦ К4М 10,0 5, 0 0, 0
    Лактоза 12, 3 17,3 22,3
    Стеарат Мд 1,0 1,0 1,0

    На фиг. 3, 4 и 5 показаны кривые высвобождения для композиций С, Ό и Е соответственно, содержащих различные количества гидроксипропилметилцеллюлозы К4М (ГПМЦ К4М). Черными кружками представлены данные для АРАР, а незакрашенными кружками — данные для трамадола. На фиг. 6 показан график значений Т80 для АРАР и соотношения значений продолжительности высвобождения для трамадола. Черными кружками представлены данные для АРАР, а незакрашенными кружками — данные для трамадола. На фиг. 6 показано, что для композиций, содержащих комплекс трамадола, содержание ГПМЦ существенно влияет на продолжительность высвобождения АРАР (с повышением дозировки ГПМЦ повышается значение Т80), но не оказывает значительного эффекта на соотношение значений продолжительности высвобождения.

    Пример 6. Влияние связывания трамадола в комплекс.
    Композиции Р (без содержания комплекса) и О (с комплексом трамадола), вес.%

    Компонент Г С
    Грамадол НС1 12,5
    АРАР 54,2 54,2
    ГПМЦ Е5 5,0
    ГПМЦ К4М 10,0
    Лактоза 11,7 22, 3
    Стеарат Мд 1,0 1,0
    Комплекс из Примера 3 28,1

    Композиции Р и О, состав которых указан в табл. 4, приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере 4. На фиг. 7А и 7В показаны кривые высвобождения трамадола и АРАР для композиций Р и О соответственно. Черными кружками представлены данные для АРАР, а незакрашенными кружками данные для трамадола. Эти две композиции имеют сходные характеристики Т80 для АРАР, но сильно различаются по кривым высвобождения трамадола. За счет комплексообразования (композиция Р) достигается синхронизированное высвобождение трамадола и АРАР, при этом соотношение продолжительности высвобождения равно 1,1. Кроме того, показатель диффузионного высвобождения (п) для

    — 13 023149 комплекса трамадола составлял 0,731, в отличие от показателя 0,502 для не связанного в комплекс трамадола. Повышение значения η свидетельствует о том, что высвобождение трамадола приблизилось к доставке нулевого порядка (с постоянной скоростью).

    Пример 7. Материал с быстрым высвобождением.

    В данном примере образцы таблеток приготавливали в соответствии с процедурой, описанной в примере 4, за исключением того, что композиция использовалась для изготовления материала с быстрым высвобождением (БВ), согласно табл. 5. Перед приготовлением сухой смеси для обеспечения равномерного смешивания ингредиенты пропускали через сито 40 меш. После этого приготавливали таблетки с быстрым высвобождением, для чего 365,2 мг композиции прессовали в таблетку БВ при помощи пуансона размерами 1,91×0,81 см (0,75×0,32 дюйма) для изготовления каплет под усилием прессования приблизительно 1 метрической тонны (что соответствует 57 МПа) на прессовальной машине СААЕК Каждая таблетка БВ содержала 325 мг АРАР. В ходе испытаний таблетки быстро распадались с растворением более 95% АРАР в воспроизводимом желудочном соке (т.е. в стандартном растворе с показателем рН 1,5 по Фармакопее США без ферментов, испытание на растворение проводилось в соответствии со стандартной процедурой по методу И8Р II) менее чем за 15 мин. Таким образом, было продемонстрировано, что изготовленный материал БВ обеспечивает быстрое высвобождение АРАР. Этот материал можно использовать в качестве слоя БВ, который наносится на композицию с замедленным высвобождением, включающую АРАР и комплекс трамадола, как показано на фиг. 1А, 1В и 1С. При использовании в качестве наружного слоя таблетки данный материал распадается с высвобождением лекарственных препаратов так же быстро. В настоящем эксперименте слой БВ 22 не содержал трамадол, и единственным активным обезболивающим ингредиентом был АРАР. Тем не менее, благодаря такому быстрому растворению материала БВ нет оснований считать, что включение в его состав трамадола замедлит высвобождение лекарственных препаратов в какой-либо значительной степени. Слой БВ, содержащий АРАР и трамадол, растворяется в течение нескольких минут в отличие от материала ЗВ, высвобождение АРАР и трамадола из которого происходит в течение многих часов.

    Композиции для изготовления материала с быстрым высвобождением

    Компонент % вес.
    АРАР 89, 0
    ГПМЦ Е5 5,0
    Карбоксиметилкрахыал натрия (РК1МОЦЕЬ) 5, 0
    Стеарат Мд 1,0

    Пример 8. Влияние ГПМЦ Е5 на твердость.

    Для демонстрации влияния дозировки ГПМЦ Е5 на прессуемость таблеток приготавливали композиции Р № 01А-03А с использованием различных дозировок ГПМЦ Е5 в соответствии с рецептурами, приведенными в табл. 6А. При более высоких дозировках ГПМЦ Е5 твердость таблеток была выше. Таким образом, введение 10 мг ГПМЦ Е5 в состав гранул для изготовления слоя ЗВ облегчило изготовление таблеток требуемой твердости, например с твердостью в пределах от 6 до 12 кгс.

    Таблица 6А
    Композиции для демонстрации влияния ГПМЦ Е5 на прессуемость

    Ингредиент (мг) Ρ № 01А Г № 02А Г № ОЗА
    Трамадол НС1 56,25 56,25 56, 25
    АРАР 390 390 390
    λ-каррагинан (СР-109) 70, 4 70, 4 70,4
    ГПМЦ Е5 0 5 10
    Стеарат Мд 5,2 5,3 5,3
    Итого 521,85 526,95 531,95
    Твердость (кгс) 2-5 6-9 7-11

    Пример 9. Дополнительные примеры матричных таблеток с содержанием комплекса.

    Матричные таблетки приготавливали способом влажной грануляции. Подробный состав различных композиций приводится в табл. 6В и 6С. Трамадол НС1 растворяли в 60%-м растворе этанола (в соотношении 1:1,5 мас./об.), после чего приготавливали комплекс, медленно добавляя λ-каррагинан в получен- 14 023149 ный раствор трамадола НС1 при перемешивании смеси в сосуде с широким горлом при помощи мешалки. Затем полученный комплекс смешивали с предварительно приготовленной порошкообразной смесью АРАР/ГПМЦ с получением густой влажной пасты. Пасту пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм-меш и сушили при 45°С в течение ночи. Высушенные гранулы пропускали через сито с размером ячеек 1,0 мм-меш и смешивали с образующими матрицу полимерами и другими вспомогательными веществами, включая стеарат магния (Мд). Из полученных гранул прессовали таблетки массой приблизительно 600 мг каждая при помощи роторного таблеточного пресса, оснащенного овальным пуансоном 19,5×8,5 мм и набором матриц. Усилие прессования составляло приблизительно 20 кН, а твердость и толщина получаемых таблеток приблизительно 7-10 кгс и 3,9 мм соответственно. Все таблетки хранили в герметичных контейнерах при комнатной температуре и использовали для дальнейшего исследования. Описанную технологию изготовления таблеток также можно применять для изготовления таблеток из ингредиентов, указанных в примерах ниже, путем добавления необходимых вспомогательных веществ.

    Таблица 6В
    Композиции для изготовления лекарственных форм Р № 1-5

    Ингредиенты (мг> Г № 1 Г » 2 Г № 3 Г № 4 Г № 5
    АРАР 390 390 390 390 390
    Трамадол НС1 56,25 56,25 56,25 56,25 56,25
    λ-каррагинан (ЕР-109) 70,4 70, 4 70,4 70,4 70,4
    λ-каррагинан (ЕР-209) 0 0 0 0 0
    ГПМЦ Е5 10 0 0 10 10
    ГПМЦ Е15 0 0 0 0
    РОЬУОХ ИЗР Ν12Κ 0 0 0 67,35 33, 675
    ГПМЦ К4М 67, 35 50 50 0 33, 675

    еКапуста

    МФО Екапуста существует на российском рынке микрофинансирования уже 8 лет. Компания предлагает быстрые займы в рублях на карту, банковский счет или такие сервисы, как Киви, Яндекс Деньги и пр. Клиентами компании являются самые разные категории заемщиков – от студентов до пенсионеров. Микрозаймы предоставляются на любые цели.

    Оформить займ на сайте компании можно в режиме онлайн в любое удобное время. Заявки рассматриваются в течение 10 минут. Способ получения клиент выбирает сам из предложенного списка. Способов погашения тоже несколько: электронными деньгами, банковской картой, через пункты оплаты.

    займ в екапуста - оформление

    Компания предлагает прозрачные условия сотрудничества. При оформлении займа четко видно, сколько нужно будет выплатить. Для этого на главной странице сайта имеется кредитный калькулятор. Выставив нужное значение суммы займа и период, за который вы хотите его погасить, подсчитывается, какова будет итоговая сумма, которую нужно вернуть. Это очень удобный инструмент, так как можно самому подобрать оптимальные условия кредитования. Что касается постоянных клиентов, с каждым новым обращением они могут рассчитывать на увеличение максимально возможной суммы займа.

    При одобрении заявки на сайте Екапуста деньги сразу зачисляются клиенту. Это большое преимущество, особенно если они нужны срочно. Если же заявка не одобрена, компания также сразу об этом оповещает. Однако таких случаев не очень много. Большинство заявок сервис одобряет, поскольку предъявляет к потенциальным клиентам более гибкие условия, по сравнению с другими финансовыми организациями.

    Нужно понимать, что повышенная процентная ставка в МФО объясняется именно высокими рисками. Но если вовремя выплачивать оформленный микрозайм, можно исправить свою кредитную историю и в будущем получить возможность оформить кредит большего размера, на более длительный период и под меньший процент. К тому же, если рассчитать абсолютную сумму переплаты, то она будет небольшой ввиду малого срока кредитования.

    Вход в личный кабинет для клиентов Екапуста

    Чтобы оформить займ, нужно зарегистрироваться на сайте компании. Он имеет понятный и удобный интерфейс, который регулярно обновляется для того, чтобы заемщикам было максимально просто получить полный спектр услуг МФО.

    личный кабинет Екапуста

    Чтобы пройти регистрацию на сайте Екапуста, необходим только паспорт гражданина РФ и телефонный номер. Обязательным условием является наличие прописки.

    Зарегистрировавшись в системе, вы сможете получить доступ в Личный кабинет, где будут отображаться все ваши операции. Через Личный кабинет удобно отслеживать статус заявки, погашать займ и повторно оформлять ссуду. Войдя в Личный кабинет, сразу видно актуальную сумму задолженности и срок, в который ее необходимо погасить. Через Личный кабинет также можно пролонгировать договор кредитования

    Вход в Личный кабинет осуществляется по паролю. Если вы забыли пароль, это не страшно, так как на главной странице сайта есть инструкция, что делать в данном случае. Он легко восстанавливается.

    Компания несет ответственность за сохранность личной информации своих клиентов. Более подробно о функционале личного кабинета Екапуста вы можете прочитать в нашем материале.

    Номер горячей линии МФО Екапуста

    Если вы не нашли ответа на свой вопрос на сайте МФО или в Личном кабинете, вы можете позвонить на горячую линию по номеру 8 (495) 215-55-67. Звонок будет тарифицироваться согласно тарифному плану клиента. Поскольку номер является московским, то для жителей других регионов такой вызов будет расцениваться как звонок по межгороду.

    Операторы смогут проконсультировать вас по таким вопросам, как:

    • Что нужно для оформления займа;
    • Как улучшить кредитную историю;
    • Как погасить займ;
    • Как пролонгировать займ;
    • Каковы способы и условия возврата займа;
    • Где находятся ближайшие терминалы, через которые можно погасить займ;
    • Какова текущая задолженность;
    • Какие возможны штрафы в случае невыполнения своих финансовых обязательств;
    • Что делать, если появилась просрочка и пр.

    Также получить ответ на свой вопрос можно в разделе «Обратная связь».

    Отзывы о сервисе Екапуста

    Сервис Екапуста имеет широкую аудиторию пользователей, которые оставляют реальные отзывы о данной МФО. На сегодняшний день насчитывается порядка 4 миллионов клиентов компании по всей стране.

    Отзывы о Екапуста

    Чаще всего заемщики, оформившие кредит в этой МФО, указывают на то, что:

    • Им удобно оформлять займ онлайн. Тем более, что выйти на сайт компании можно с любого современного гаджета, включая смартфон;
    • Нет каких-либо переплат и скрытых платежей. Необходимо выплатить ту сумму, которую показал кредитный калькулятор при начальном расчете займа;
    • Компания предлагает оптимальные условия взаимодействия;
    • У компании удобный и понятный сайт, на котором можно найти ответы на любые вопросы.

    Значек ЦБ Екапуста

    На данный момент компания Екапуста имеет высокий рейтинг и находится под контролем Центробанка. В этом можно убедиться, найдя сайт сервиса в поисковой системе Яндекс. Рядом с названием сайта стоит значок ЦБ РФ, который подтверждает, что МФО числится в госреестре и работает в соответствии с актуальными законодательными нормами.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *